Der Transkriptionsfaktor HIF–1α ist ein essenzieller Regulator von inflammatorischen und antimikrobiellen Prozessen

Einleitung: Zellen spaeter myeloider Differenzierung (Monozyten/Makrophagen und polymorphkernige Neutrophile (PMN)) stellen Schluesselfaktoren der unspezifischen Immunantwort dar und sind von essenzieller Bedeutung fuer die Abwehr von Mikroorganismen und die inflammatorische Antwort. Das entzuendliche Mikromilieu ist aufgrund von Sauerstoffmangel (Hypoxie), Hypoglykaemie und Azidose durch extrem anspruchsvolle Bedingungen gekennzeichnet. Hieraus laesst sich eine besondere Bedeutung des Transkriptionsfaktors HIF–1α, der prinzipielle Vermittler der zellulaeren Adaptation an Hypoxie, fuer die Funktion myeloider Zellen vermuten. Methoden: Basis unserer Studien bildeten transgene Mauslinien, die durch Anwendung des Cre-loxP-Systems eine funktionelle Inaktivierung von HIF–1α ausschliesslich in Monozyten/Makrophagen und PMN aufwiesen. Die Funktion des unspezifischen Immunsystems dieser Tiere wurde mittels chemischer Modelle der kutanen Entzuendung sowie der subkutanen Injektion von Streptococcus pyogenes charakterisiert. Ergebnisse: Die konditionelle Inaktivierung von HIF–1α fuehrte zu einem nahezu kompletten Verlust der makro- und mikroskopischen Entzuendungsparameter. Nach subkutaner Injektion von S. pyogenes zeigten die HIF–1α-defizienten Tiere signifikant groessere kutane Laesionen sowie systemische Disseminierung der Bakterien. In vitro Studien zeigten einen hemmenden Effekt der HIF–1α-Deletion auf die Faehigkeit der myeloiden Zellen zur Migration, Invasion, Chemotaxis, Interaktion mit Endothelzellen, ATP-Synthese und intrazellulaeren Abtoetung von S. pyogenes. Schlussfolgerung: Diese Daten zeigen eine zentrale Bedeutung des Transkriptionsfaktors HIF–1α fuer die Regulation der pro-inflammatorischen und antibakteriellen Funktion myeloider Zellen. Aufgrund der vermuteten Rolle von HIF–1α fuer die Induktion Hypoxie-gesteuerter Angiogenese in Tumoren wird die Inhibition von HIF–1α als innovativer Ansatz fuer die Therapie von Krebserkrankungen angesehen. Unsere Ergebnisse verdeutlichen die zentrale Bedeutung von HIF–1α fuer die Immunhomoeostase und lassen vermuten, dass systemische und potenziell lebensbedrohliche bakterielle Infektionen schwerwiegende Nebenwirkungen einer HIF–1α- inhibierenden Therapiestrategie darstellen koennten.

Key words

HIF-1α - Hypoxie - Inflammation