Wachstumshemmung subkutaner kolorektaler Karzinome (CRC) mittels systemischen Gentransfers für den VEGF Rezeptor 1 (Flt1–3) im Mausmodell

Einleitung: Vascular endothelial growth factor (VEGF) gilt als Schlüsselfaktor unter den für eine Tumorangiogenese bedeutsamen proangiogenen Stimuli. Dies wurde auch für das CRC belegt. Die Rolle des VEGF Rezeptors Flt1–3 besteht in einer Regulationsfunktion der Angiogenese, ist aber letztlich noch unklar. In Voruntersuchungen hatten wir die gute antitumorale Wirksamkeit für die Blockade von Flk–1 im CRC Mausmodell belegt. In der vorliegenden Studie wurde nun Flt1–3 mittels adenoviral vermittelten Gentransfers für ein dominant negatives Rezeptorfragment (AdsFlt1–3) blockiert und die Wirkung auf das subkutane (sc) Tumorwachstum in einem CRC Mausmodell untersucht.

Methode: AdsFlt1–3 wurde nach Standardmethoden propagiert und die Transgenexpression für sFlt1–3 im ELISA bestätigt. CRC Tumoren wurden durch sc Injektion von 10⁶ CT26 CRC Zellen in Balb/c Mäusen induziert. Die systemische Therapie mit AdsFlt1–3 (5×10⁹ pfu/Maus) erfolgte bei einer Tumorgröße von ca. 40mm³. Tumorwachstum und die Überlebensrate wurden dokumentiert.

Ergebnisse: Im sog. „tube-formation“ Assay zeigte sich eine signifikante Hemmung auf Endothelzellen, eine Proliferationshemmung hingegen fand sich im BrdU-Assay nicht. In allen mit CRC Zellen injizierten Mäusen konnten sc CRC etabliert werden. Zwei Wochen nach Therapiebeginn verlangsamte die systemische Behandlung mit AdsFlt1–3 (n=10) das Tumorwachstum um 53% im Vergleich zu den jeweiligen AdlacZ Kontrolltieren (n=11). Die Überlebenrate war nicht signifikant verlängert.

Schlussfolgerung: Der adenoviral vermittelte, systemische Gentransfer für sFlt1–3 wies in diesem sc CRC Tumormodell eine signifikante antitumorale Wirksamkeit auf.

Key words

CRC - VEGF Rezeptoren - angiostatische Gentherapie