Die Inaktivierung von p16INK4a durch Promoter-Methylierung hat beim präoperativ bestrahlten Rektumkarzinom eine prognostische Bedeutung

Hintergrund: Eine Inaktivierung des auf Chromosom 9p21 lokalisierten Tumorsuppressorgens p16INK4a korreliert bei zahlreichen Tumoren mit einer ungünstigen Prognose. Ein wesentlicher Inaktivierungsmechanismus umfasst die Methylierung der Promoter-Region (PM) von p16. Ziel dieser Studie war es deshalb, beim Rektumkarzinom die prognostische Bedeutung von p16 PM zu überprüfen. Methoden: Wir untersuchten 91 Pat. mit präoperativ bestrahlten Rektumkarzinomen (UICC-Stadien I-III). Alle Pat. wurden im Anschluss an eine neoadjuvante Radiotherapie (kumulative Strahlendosis: 30 Gray) in derselben Einrichtung mit kurativer Intention operiert. Die Patienten wurden im Median 71.5 Monate nachbeobachtet. Der p16 PM-Status wurde mittels eines methylierungsspezifischen PCR-Assays analysiert. Ergebnisse: In 9/91 Proben (10%) war eine p16 PM detektierbar. Die univariate Analyse zeigte bis auf das Geschlecht keine Korrelation zwischen Methylierungsstatus und den klinisch-pathologischen Variablen wie Alter, Tumorlokalisation, TNM-Stadium, oder dem Differenzierungsgrad. In der univariaten Analyse ergab sich zwischen dem Vorliegen einer p16 PM und dem Auftreten eines Tumorrezidivs eine grenzwertig signifikante Korrelation (p=0.068). Überdies korrespondierte der Nachweis einer p16 PM statistisch signifikant negativ mit der Gesamtüberlebenszeit (p=0.02). In der Multivarianzanalyse erwies sich die Detektion einer p16 PM sowohl für die krankheitsfreie Zeit (p=0.02) als auch für die Gesamtüberlebenszeit (p=0.008) als ein unabhängiger negativer Faktor. Die Identifikation einer p16 PM war gegenüber dem Vorliegen eines fortgeschrittenen TNM-Stadiums der stärkere negative prädiktive Parameter (p=0.008 versus p=0.01; hazard ratio: 3.5 versus 2.5). Schlussfolgerungen: Unsere Daten suggerieren, dass beim präoperativ bestrahlten Rektumkarzinom das Vorhandensein einer p16 PM einen signifikanten negativen prädiktiven Faktor darstellt. Dies ist kohärent mit präklinischen Daten, die aufzeigen, dass intaktem p16 eine positive Bedeutung bei der Induktion von Apoptose zukommt. Studie gefördert durch die Deutsche Krebshilfe (70–2601). B.K. gefördert vom Interdiziplinären Zentrum für klinische Forschung der Universität Tübingen (IZKF IIIB2) u. dem Kompetenznetz CED(BMBF/DLR).

Key words

Prognose - Promoter Methylierung - Rektumkarzinom - p16