Stellenwert der Promoter Methylierung (PM) der Tumor Suppressor Gene p16INK4a und p14ARF in der neoplastischen Transformation bei Colitis ulcerosa (CU)

Einleitung: CU stellt eine Risikoerkrankung für die Entstehung kolorektaler Tumore dar, die der regelmäßigen endoskopischen Überwachung zur Krebsfrüherkennung bedarf. Die Methylierung der Promoterregion (PM) der Tumorsuppressorgene p14 und p16 umfasst einen wesentlichen Inaktivierungsmechanismus in der malignen Transformation, dessen Bedeutung bei der CU in der vorliegenden Untersuchung evaluiert wird. Material und Methoden: Es wurden insgesamt 321 Gewebeproben aus Kolektomiepräparaten von 14 Patienten hinsichtlich p14 PM und p16 PM mittels eines methylierungsspezifischen PCR-Assays bzw. bezüglich p53 immunhistochemisch analysiert und mit der histopathologischen Diagnose korreliert. Überdies wurde ein Mapping der Kolektomiepräparate hinsichtlich dysplastischer und molekularer Läsionen durchgeführt. Ergebnisse: Bei 10 Patienten wurden Dysplasien/Karzinome nachgewiesen. Bei 4 Patienten waren keine neoplastischen Veränderungen mit letzter Sicherheit nachweisbar. Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen p53, p14 PM und p16 PM in Hinblick auf den Nachweis von Dysplasien (intraepithelialen Neoplasien). Insbesondere p16 PM wurde in einer substantiellen Anzahl von Proben nachgewiesen, in denen kein Dysplasie- oder fraglicher Dysplasienachweis gelang. Bei Patienten mit detektierbaren dysplastischen Läsionen ergab das Mapping signifikant häufiger den Nachweis von PM als von Dysplasien. Zusammenfassung: Die vorliegenden Daten zeigen, dass die p14 PM und p16 PM häufige und frühe Ereignisse während der neoplastischen Transformation der CU darstellen und für diese hoch spezifisch sind. Insbesondere der häufigere Nachweis von PM gegenüber Dysplasien bei Patienten mit detektierbaren dysplastischen Läsionen könnte zukünftig für die klinische Überwachung von Patienten mit CU bedeutsam sein. Studie gefördert durch die Deutsche Krebshilfe (70–2601). B.K. gefördert vom Interdiziplinären Zentrum für klinische Forschung der Universität Tübingen (IZKF IIIB2) u. dem Kompetenznetz CED(BMBF/DLR).

	NEG	INDEF	LGD	HGD	CA
p14 PM	20/261 (8%)	4/26 (15%)	3/8 (38%)	4/10 (40%)	5/16 (31%)
	NEG versus andere p<0.05, Chi-Quadrat-Test
p16 PM	48/261 (18%)	16/26 (62%)	3/8 (38%)	2/10 (20%)	8/16 (50%)
	NEG versus andere p<0.05, Chi-Quadrat-Test
p53 OE	17/261 (7%)	7/26 (27%)	7/8 (88%)	7/10 (70%)	8/16 (50%)
	NEG versus andere p<0.05, Chi-Quadrat-Test
Tabelle 1. Dysplasiegrad und p14-, p16- und p53-Analysen
OE, Überexpression; NEG, keine Dysplasie; INDEF, fragliche Dysplasie;
LGD, geringgradige Dysplasie; HGD, hochgradige Dysplasie; CA, Karzinom

Key words

Colitis ulcerosa - Promoter Methylierung - p14 - p16 - p53 - Überwachung