Bedeutung der Inaktivierung von p16INK4a und p14ARF durch Promoter Methylierung (PM) beim Kolonkarzinom (UICC Stadien I-III)

Einleitung: Der INK4a/ARF-Locus umfasst zwei verschiedene Tumorsuppressorgene, p16INK4a und p14ARF, die beide unabhängig voneinander in wesentliche Signalwege zur Zellzyklus-Kontrolle involviert sind, den RB-Signalweg (p16) oder den p53-Signalweg (p14). Eine funktionelle Inaktivierung des p53/p14ARF/MDM2- und/oder des RB/p16INK4a-Signalwegs findet sich häufig in Tumoren. Die Methylierung der Promoter-Region (PM) scheint hierbei ein bedeutender Mechanismus der Inaktivierung sowohl von p14 als auch p16 zu sein und wurde von uns deshalb beim Kolonkarzinom in Korrelation zu klinisch-pathologischen Variablen und im Hinblick auf klinische Resultate evaluiert. Material und Methoden: Wir untersuchten 291 Patienten (114 M, 177 F) mit Kolonkarzinomen (UICC Stadien I-III), die alle in derselben Klinik operiert worden waren. Kein Patient erhielt eine adjuvante Therapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 48 Monate. Der PM Status von p14 und p16 wurde mittels eines methylierungs-spezifischen PCR-Protokolls analysiert. Ergebnisse: Eine p14 PM bzw. p16 PM konnte bei 34% bzw. 39% der Patienten detektiert werden. Im Gegensatz zu der p16 PM fand sich für die p14 PM eine positive Korrelation zum weiblichen Geschlecht (p=0.006) und einer rechtsseitigen Tumorlokalisation (proximal der linken Flexur) (p=0.003). Überdies korrelierten weder p14 PM noch p16 PM mit der krankheitsfreien- (p=0.39 bzw. p=0.59) oder der Gesamtüberlebenszeit (p=0.94 bzw. p=0.68)(univariate Analyse). Auch die Multivarianzanalyse zeigte diesbezüglich keine signifikanten Werte. Zusammenfassung: Unsere Daten zeigen, dass eine p14ARF PM oder eine p16INK4a PM häufige Ereignisse beim Kolonkarzinom der UICC Stadien I-III darstellen. Überdies scheint eine p14 PM analog zu anderen genetischen Alterationen, wie z.B. der Mikrosatelliteninstabilität, signifikant mit einer proximalen Tumorlokalisation zu korrelieren. Allerdings scheinen die p14 PM und die p16 PM gemäß unseren Resultaten keine prädiktive Bedeutung beim kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium I-III zu besitzen. Studie gefördert durch die Deutsche Krebshilfe (70–2601). B.K. gefördert vom Interdiziplinären Zentrum für klinische Forschung der Universität Tübingen (IZKF IIIB2) u. dem Kompetenznetz CED (BMBF/DLR).

Key words

Karzinogenese - Kolonkarzinom - Prognose - Promoter Methylierung - p14 - p16