Untersuchung der differentiellen Bedeutung der beiden APC-regulierten Proteine β-Catenin und γ-Catenin für die kolorektale Karzinogenese

Hintergrund: In mehr als 80% aller kolorektalen Karzinome findet sich eine Aktivierung des Wnt-Signalweges durch Inaktivierung des Tumorsuppressorgens APC (adenomatous polyposis coli). Folge ist die deregulierte Expression der beiden strukturell verwandten Proteine β-Catenin und γ-Catenin. Die Bedeutung der deregulierten β-Catenin-Expression für die kolorektale Karzinogenese ist detailliert untersucht und eine grosse Zahl von β-Catenin-regulierten Genen konnte identifiziert werden. Dagegen ist die Bedeutung des γ-Catenin für die kolorektale Karzinogenese weitgehend unerforscht.

Methoden: Mittels small interfering RNAs wird die Expression von β-Catenin und γ-Catenin in APC-defizienten Kolonkarzinomzelllinien separat supprimiert. Die Wachstumseigenschaften der mit den aktiven siRNAs und Kontroll-siRNAs transfizierten Zellen werden mittels Proliferationsassays, Soft Agar Assays, Apoptosestudien und Zellzyklusanalysen untersucht.

Ergebnisse: Sowohl die Suppression der β-Catenin- als auch die der γ-Catenin-Expression hat einen signifikanten Einfluss auf die Wachstumseigenschaften der Kolonkarzinomzellen. Sowohl die deregulierte β-Catenin- als auch die deregulierte γ-Catenin-Expression sind wichtig für die Proliferation der Zellen. Beide Proteine tragen zum für Krebszellen charakteristischen verankerungsunabhängigen Wachstum bei. Während die Suppression von β-Catenin einen geringeren Effekt auf die Apoptoserate hat, führt die Reduktion der zellulären γ-Catenin-Spiegel zu einer deutlich gesteigerten Apoptoserate.

Schlussfolgerungen: Während die Bedeutung von β-Catenin für die Initiierung und Progression des kolorektalen Karzinoms intensiv untersucht worden ist, ist die Bedeutung der deregulierten γ-Catenin-Expression bis heute kaum erforscht. Wir zeigen hier erstmals, dass nicht nur β-Catenin, sondern auch γ-Catenin ein für die Aufrechterhaltung des transformierten Phänotyps der kolorektalen Karzinomzelle kritisches Protein ist. Für ein umfassendes Verständnis der Bedeutung des APC-Verlustes im kolorektalen Karzinom muss neben β-Catenin auch γ-Catenin berücksichtigt werden.

Key words

APC - Kolorektales Karzinom - β-Catenin - γ-Catenin