Inhibition der Histon-Deacetylierung: Protektion in experimenteller Colitis

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDI) befinden sich aufgrund ihrer anti-proliferativen Wirkung in Phase II-Studien für solide Tumoren. Neuere Arbeiten deuten auf eine zusätzliche anti-inflammatorische Wirkung dieser Substanzklasse hin (PNAS 2002, 99: 299 5–3000). In der vorliegenden Arbeit wurde der Effekt der Referenzsubstanz der HDI „suberoylanilide hydroxamide acid„ (SAHA) im Mausmodell der DSS sowie der TNBS induzierten Colitis untersucht. Es wurden zunächst im DSS-Modell ein Dosis-Wirkungsversuch durchgeführt (1, 10 und 50mg/kg), wobei SAHA zweimal täglich oral appliziert wurde. Unter Verwendung von 50mg/kg konnte bei SAHA behandelten DSS exponierten Tieren kein Gewichtsverlust nachgewiesen werden, verglichen mit 20% bei der DSS-Vehikel-Gruppe. Damit übereinstimmend konnte in der DSS-SAHA-Gruppe in der histologischen Untersuchung nur eine milde Entzündung nachgewiesen werden, verglichen mit deutlichen histologischen Zeichen einer Colitis bei der DSS-WT-Gruppe. Dieser therapeutische Effekt war as soz iiert mit einer signifikanten Suppression der pro-inflammatorischen Mediatoren IL–6, IFNgamma und MIP–2 in der Lamina propria verglichen mit der DSS-WT-Gruppe. Im Modell der TNBS induzierten Colitis resultierte die Applikation von SAHA (50mg/kg) in einer kompletten Protektion (makroskopisch und histologisch) verglichen mit der TNBS-Vehikel-Gruppe. Diese Protektion war assoziiert mit einer Apoptose-Induktion in der Lamina propria, sowie einer Suppression pro-inflammatorischer Zytokine. Weiterführende in vitro-Untersuchungen zeigten, dass bei vergleichbaren SAHA-Konzentrationen eine Suppression pro-inflammatorischer Zytokine, eine Inhibition der Histondeacetylierung sowie eine Apoptose-Induktion beobachtet wird. Die Inhibition von Histondeacetylasen zeigt einen protektiven Effekt in der DSS sowie der TNBS induzierten Colitis. Insbesondere die Kombination der anti-inflammatorischen und anti-proliferativen Eigenschaften lassen diese Substanzklasse für die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen attraktiv erscheinen.ˇ

Key words

Apoptose - Colitis - Histone - Zytokine