Genetische Varianten der UDP-Glukuronosyltransferase UGT1A7 bei entzündlichen Darmerkrankungen

Einleitung: Die Colitis ulcerosa (CU) und der M. Crohn (MC) sind chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), deren Ätiologie als Zusammenspiel zwischen genetischen, immunologischen und Umweltfaktoren verstanden wird. UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) sind zytoprotektive Detoxifikationsenzyme, die klassische Tabakrauch-Karzinogene entgiften. Drei missense Mutationen (W208R, N129K, R131K) in dem extrahepatisch exprimierten UGT1A7-Gen schwächen dessen Enzymaktivität ab. Diese führen zur Unterscheidung von drei Genotypen: UGT 1A7 *1, *2, *3, *4. In dieser Studie wird die Verteilung von UGT1A7-Genvarianten bei CED analysiert. Methodik: Genomische DNA von 79 Patienten mit histologisch gesicherter CU, 112 Patienten mit MC und 125 gesunden Blutspendern (BS) aus dem peripheren Blut isoliert. Die Genotypisierung erfolgte durch Einsatz allelischer Diskriminierung mittels Taqman PCR unter Verwendung von spezifischen FAM und VIC markierten Sonden sowie doppelter Bestimmung. Ergebnisse: Der Einsatz allelischer Diskriminierung durch UGT1A7-SNP-spezifische Taqman PCR führte zur reproduzierbaren Genotypisierung von UGT1A7-Genvarianten. In den untersuchten Kollektiven konnten alle Genotypen (UGT1A7*1-*4) detektiert werden. Das Wildtyp-Allel (UGT1A7^*1) fand sich in CU Patienten in 45%, bei Kontrollen in 35% (p<0.05, Fisher Test). Unterschiede der Prävalenz der UGT1A7^*2,^*3, *4 -Allele, sowie die Vergleiche aller Genotypen bei MC und Blutspendern waren nicht signifikant. Schlussfolgerung: Allelische Diskriminierung durch Taqman-PCR zeigte einen signifikanten Unterschied der Verteilung von Wildtyp UGT1A7*1-Allelen bei Patienten mit CU im Vergleich zu gesunden BS. Das UGT1A7*1-Allel weist die höchste spezifische Aktivität gegenüber aromatischen Kohlenwasserstoffen und Umwelt-Mutagenen auf. Interessant ist dieser Befund vor dem Hintergrund, dass Patienten mit CU aber nicht mit MC bei gleichzeitigem Tabakrauchkonsum keinen schlechteren Verlauf ihrer Erkrankung und ein niedrigeres kolorektales Karzinomrisiko haben. Diese Analyse zeigt eine differentielle Verteilung von UGT1A7-Varianten bei CED und möglicherweise einen zytoprotektiven Faktor durch die Bevorzugung des UGT1A7-Wilptyp-Gens bei der CU.

Glukuronidierung - SNP - Tabakrauch - chronisch entzündliche Darmerkrankung