Genetische Grundlagen der T-Helfer Polarisation

T-Helfer 1 (Th1) and T-Helfer 2 (Th2) Zytokine werden von polarisierten T-Effektorzellen produziert und spielen eine entscheidende Rolle in der Entwicklung autoimmuner und allergischer Erkrankungen. Die meisten Th1-Modelle chronisch intestinaler Entzündung zeigen eine transmurale Entzündung des Darms wie beim M. Crohn, während Th2-Modelle meist zum Bild einer oberflächlichen Entzündung mit epithelialer Hyperplasie wie bei der Colitis ulcerosa führen. Die genetischen Grundlagen der Weichenstellungen in der Zytokinproduktion von T-Lymphozyten sind bisher noch unklar. In einer prospektiven Studie mit 39 dizygoten, gleichgeschlechtlichen und 69 monozygoten Zwillingen untersuchten wir den genetischen Beitrag (Heritabilität) zur Zytokinproduktion (IFN-gamma, TNF-alpha, IL–4) und zur Regulation T-Zell spezifischer Transkriptionsfaktoren (GATA3, NFAT and NF-κB and T-bet). Wir fanden einen deutlichen genetischen Beitrag zur Produktion der Th1 Zytokine IFN-γ und TNF-α mit Heritabilitäten von 0,85 (95% CI 0,74–0,95) und 0.72 (0,50–0,93), während sich kein genetischer Einfluss auf die Produktion des Th2 Zytokins IL–4 zeigte. Im Gegensatz zu GATA3, NFAT und NF-κB, war die intra-Paar Vriabilität der T-bet-Expression, des Schlüsseltranskriptions-Faktors der Th1- Zellen, sehr niedrig bei monozygoten und hoch unter den dizygoten Zwillingspaaren. Dies zeigt eine sehr starken genetischen Einfluss auf die T-bet Expression an (Heritabilität 0.93, 95% CI, 0.84–1.0). Vor allem die Regulation von Th1- Zytokinen und Trankriptionsfaktoren ist genetisch determiniert. Möglicherweise sind damit auch die Ursachen von Th2 assoziierten Erkrankungen, wie z.B. der Colitis ulcerosa ehr in der genetischen Variation der Th1 Zytokinregulation durch T- bet zu suchen. Die Gültigkeit dieses pathogenetischen Konzeptes konnte in einem Tiermodell gezeigt werden, wo die Inaktivierung des T-bet Gens zur Entwicklung von Asthma, einer typischen Th2-Erkrankung führte.

Key words

Genetik - Transkrriptionsfaktoren - Zwillinge - Zytokine