Der TLR4-Asp299Gly-Polymorphismus ist mit Morbus Crohn assoziiert

Einleitung: Eine Assoziation zwischen Morbus Crohn (CD) und bestimmten Mutationen des für die LPS-Signaltransduktion wichtigen Proteins NOD2 konnte in verschiedenen CD-Populationen gezeigt werden. Vor kurzem wurde auch ein Zusammenhang für bestimmte Polymorphismen des LPS-Rezeptors TLR4 mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen demonstriert. Wir untersuchten daher den Einfluss von zwei häufigen TLR4-Polymorphismen (Asp299Gly and Thr399Ile) auf die Erkrankungssuszeptibilität und den Phänotyp von CD-Patienten. Methodik: Genomische DNA von 202 Patienten mit CD und von 199 nicht verwandten, gesunden Kontrollpersonen wurden für die Single Nucleotide-Polymorphismen (SNP) Asp299Gly und Thr399Ile des TLR4-Gens mittels eines Restriktionslängen-Polymorphismus-PCR-Assays untersucht. Außerdem wurden die drei hauptsächlich mit CD-assoziierten CARD15/NOD2-Mutationen (R702W, G908R, 3020insC) für alle CD-Patienten analysiert. Die Häufigkeit der Wildtyp- und Heterozygoten-Genotypen wurde zwischen beiden Gruppen verglichen und eine detaillierte Genotyp-Phänotyp-Analyse durchgeführt. Resultate: Der heterozygote TLR4-Asp299Gly-Genotyp trat bei CD-Patienten im Vergleich zu den gesunden Kontrollpatienten signifikant häufiger auf (14,2% vs. 7,5%; p=0,038; OR=2,18; CI=1,11–4,26). Dagegen gab es bzgl. der Häufigkeit des Thr399Ile-Genotyps keinen signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen (14,5% vs. 9,6%; p=0,13; OR=1,62; CI=0,89–3,01). Weder für den Asp299Gly- noch für den Thr399Ile-Genotyp wurden homozygote Merkmalsträger in unserem Kollektiv gefunden. In der Genotyp-Phänotyp-Analyse waren heterozygote TLR4-Asp299Gly-Merkmalsträger mit keinem speziellen Krankheitsphänotyp assoziiert, wenngleich ein Trend zu einem schwereren Krankheitsverlauf bzgl. der Inzidenz von Stenosen (79,3% vs. 65,1%), bzgl. eines stenosierenden Phänotyp entsprechend der Vienna-Klassifikation (Ref.1) (34,4% vs. 19,4%) und bzgl. des Einsatzes von Immunsuppressiva (72,4% vs. 62,3%) in der Asp299Gly-Gruppe bestand. Schlussfolgerung: Der TLR4-Asp299Gly-Polymorphismus tritt bei CD-Patienten häufiger als in der Normalpopulation auf. Bestimmte TLR4-Mutationen könnten daher–ähnlich wie NOD2-Mutationen–mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für den Morbus Crohn assoziiert sein.

Key words

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen - LPS - Morbus Crohn - NOD2 - Polymorphismen - TLR4

References

1 Gasche C, Scholmerich J, Brynskov J, D'Haens G, Hanauer SB, Irvine EJ, Jewell DP, Rachmilewitz D, Sachar DB, Sandborn WJ, Sutherland LR. A simple classification of Crohn's disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998. Inflamm Bowel Dis 2000;6:8-15.