Bestimmung von Determinanten der in vivo Substanzfreisetzung aus Matrixtabletten (MT) im Gastrointestinaltrakt mittels Magnetic Marker Monitoring (MMM)

Zum Erreichen einer verlängerten Substanzfreisetzung werden oft MT benutzt, wobei die Freisetzungsrate schlecht wasserlöslicher Arzneistoffe durch die Geschwindigkeit des Tablettenabbaus (Erosion) bestimmt wird. Tablettenerosion in vivo und GI-Transit sind die beiden Faktoren, die die Plasmakonzentration und damit den klinischen Effekt des Wirkstoffs bestimmen. Zur Optimierung von Herstellung und Anwendung solcher Dosierungsformen ist es erforderlich, deren Erosion im GI-Trakt unter unterschiedlichen Bedingungen bestimmen zu können.

Ziel dieser Studie war es deshalb, die Möglichkeit einer Anwendung der MMM-Technik für biopharmazeutische Studien am GI-Trakt zu evaluieren.

Methoden: Magnetit und einen Modellarzneistoff enthaltende MT wurden durch Magnetisierung markiert und von 6 Probanden nüchtern sowie nach Standardfrühstück eingenommen, denen Blut zur Bestimmung der individuellen pharmakokinetischen Profile durch HPLC entnommen wurde. Lokalisation und Magnetisierung der Tabletten wurden durch inverse Feldberechnung aus dem im 83-SQUID-System bestimmten magnetischen Feld ermittelt, was simultanes Monitoring von GI-Transit und Tablettenerosion ermöglicht. Die in vivo Freisetzungsrate wurde durch Korrelation von verbleibender Tablettenmagnetisierung und in vitro erhobenem Substanzfreisetzungsprofil bestimmt. In vivo Freisetzungsprofil und Zeitpunkt der Magenentleerung wurden verwendet, um das pharmakokinetische Profil durch numerische Simulation zu berechnen.

Ergebnisse: Simuliertes Plasmaprofil und gemessene Plasmakonzentrationen stimmten exzellent überein. Die Daten zeigten, dass die individuellen Plasmakonzentrationen durch das Substanz-Freisetzungsprofil und das GI-Transportprofil determiniert wurden, wobei bei postprandialer MT-Einnahme die Magenentleerung und im Nüchternzustand das Freisetzungprofil der MT der wichtigste Faktor war.

Schlussfolgerung: Durch Kombination von MMM, als Werkzeug zur Untersuchung des in vivo Verhaltens magnetisch markierter Tabletten, mit der simultanen Bestimmung der Pharmakokinetik einer Substanz kann deren Absorbtionsverhalten im GI-Trakt aufgeklärt werden. Zudem erlaubt dies Vorgehen, die Effekte von Nahrung auf die Erosionsrate und den gastrointestinalen Transport von festen Arzneiformen zu evaluieren.

Schlüsselwörter

Auflösungsverhalten von Tabletten - Magnetic Marker Monitoring - Matrixtabletten - gastrointestinaler Transit