Endogenes GLP–1(7–36)amid (GLP–1): Regulation der Freisetzung und Wirkung auf die endokrine Pankreassekretion beim Menschen

Synthetisches GLP–1 senkt die Glykämie durch Hemmung der Magenentleerung, Stimulation von Insulin und Hemmung von Glukagon. Mit dem spezifischen GLP–1-Rezeptorantagonisten Exendin(9–39)amid¹ (Ex–9) untersuchten wir erstmals die Wirkung des intestinalen Peptidhormons GLP–1 auf Glykämie und endokrine Pankreassekretion. Um indirekte Wirkungen über eine veränderte Magenentleerung auszuschliessen, wurde eine Mahlzeit duodenal perfundiert. Da es Hinweise auf eine cholinerge Regulation der GLP–1-Freisetzung gibt^2,3, kombinierten wir Ex–9 mit Atropin.

Methodik: Bei 9 gesunden Probanden waren 60 interdigestive min gefolgt von 70 min mit duodenaler Perfusion einer gemischten Mahlzeit (250 kcal), die das exponentielle Muster der Magenentleerung imitierte. An vier getrennten Tagen wurden Glukose sowie die Plasma-IR von GLP–1, Insulin, C-Peptid, Glukagon und Pankreatischem Polypeptid (PP, Marker der vagal-cholinergen Aktivität) vor Hintergrundinfusion mit Ex–9 (300 pmol^.kg^–1.min^–1), Atropin (5µg^.kg^–1.h^–1), Ex–9 + Atropin oder NaCl 0.9% gemessen.

Ergebnisse: Interdigestiv steigerte Ex–9 Blutglukose und Glukagon. Die Plasmaspiegel von GLP–1 und Insulin blieben unverändert. Unter duodenaler Mahlzeitperfusion steigerte Ex–9 bei unverändertem Insulin signifikant die Glykämie parallel zu einer Stimulation von Glukagon. Ex–9 stimulierte deutlich die postprandiale PP-Freisetzung. Dies wurde durch Atropin komplett gehemmt. Postprandial war GLP–1 unter Ex–9 signifikant erhöht. Atropin beeinflusste nicht die Freisetzung von GLP–1, reduzierte jedoch signifikant Glykämie und Plasmainsulin mit und ohne Ex–9.

Diskussion: Endogenes GLP–1 hemmt tonisch Glukagon und senkt dadurch die Nüchternglykämie. Postprandiales GLP–1 senkt die Glykämie unabhängig von Effekten auf die Magenentleerung hauptsächlich durch eine Glukagonhemmung. Die Hemmung von PP legt eine vagal-cholinerge Hemmung durch endogenes GLP–1 nahe. Die Freisetzung von endogenem GLP–1 unterliegt beim Menschen keiner cholinergen Regulation und ist im Gegensatz zur Glukoseabsorption weitgehend unabhängig von intestinalem Nährstofftransport. Die auschliesslich während intestinaler Nährsstoffstimulation unter Ex–9 erhöhten GLP–1-Spiegel sprechen für eine Autofeedback-Kontrolle der endogenen GLP–1-Sekretion.

Key words

Atropin - Exendin(9-39) - GLP-1 - Glukagon - Glukose - Insulin - Magenentleerung

References

1 Schirra J et al., J Clin Invest 1998;101:1421-14302 Balks et al., J Clin Endocrinol Metab 1997;82:786-7903 Anini et al., Endocrinology 2002;143:2420-2426