Die Her2/neu-Expression beim lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom: Ansatz für eine molekulare Therapie?

Zusammenfassung

Fragestellung: Das Her2/neu Onkoprotein gehört zu der Gruppe der erbB-Rezeptorfamilie und stimuliert durch intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität die physiologische Zellproliferation. Seine Überexprimierung wurde für diverse Tumorentitäten bestätigt und hat erheblichen Einfluss bei der malignen Zellproliferation, Metastasierung und Angiogenese. Der Einsatz von Her2/neu blockierenden Substanzen für eine molekulare Therapie steht dabei in zunehmendem Interesse der klinischen Forschung. Wir untersuchten die Her2/neu Expression an Urothelkarzinomen. Material und Methode: Her2/neu wurde bei 127 zystektomierten Patienten immunhistochemisch untersucht (DAKO-Herceptest®). Zusätzlich erfolgte die Analyse der Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) der immunhistochemisch 2fach positiven Fälle (n = 41). Nach Vergabe des Her2/neu-Gesamtstatus wurde die Korrelation zu klinischen und histopathologischen Parametern und den Überlebensdaten untersucht. Ergebnisse: Insgesamt fand sich immunhistochemisch in 95 von 127 Fällen (74,8 %) eine Her2/neu-Expression. Von den 41 Fällen mit 2fach positiver Expression (32,2 %), zeigten 11 Fälle eine Her2/neu-Genamplifikation mittels FISH (26,8 %). Durch die Hinzuziehung der immunhistochemisch 3fach positiven Fälle (n = 11) ergab sich ein Her2/neu-Gesamtstatus von 22 positiven (17,3 %) Fällen. Die Korrelation mit den klinischen Daten zeigte dabei einen statistischen Zusammenhang mit dem Lymphknotenstatus (P = 0,06), einer Lymphangiosis carcinomatosa (P = 0,07), sowie mit der Fernmetastasierung zum Operationszeitpunkt (P = 0,002). Darüber hinaus fand sich keine Korrelationen zum Gesamt- oder rezidivfreien Überleben (P = 0,73 bzw. P = 0,63). Schlussfolgerung: Die Her2/neu-Expression ist beim invasiven Blasenkarzinom hochreguliert, wobei deutliche Unterschiede bei der immunhistochemischen Proteinexpression und der Genamplifikation bestehen. Die Assoziation mit lymphogener Metastasierung und Fernmetastasierung spricht für ein spätes Ereignis in der Tumorgenese. Darüber hinaus bestand kein Zusammenhang mit anderen pathologischen Parametern oder mit dem Überleben der Patienten. Eine gezielte molekulare Therapie mit Her2/neu blockierenden Substanzen im Rahmen von klinischen Studien, welche bereits initiiert wurden, erscheint für das Harnblasenkarzinom sinnvoll.

Abstract

Purpose: The Her2/neu oncoprotein, belonging to the erbB-receptor family, is known to contribute to physiological mechanisms of cell proliferation by intrinsic tyrosine-kinase-activity. Overexpression has been shown for several tumors and is known to influence malignant cell proliferation, metastasis and angiogenesis. The clinical use of Her2-targeting agents has emerged in clinical research. In our study, we analyzed Her2/neu expression in urothelial tumors. Materials and Methods: Her2/neu expression was evaluated immunohistochemically (IHC) in 127 patients undergoing radical cystectomy (DAKO- Herceptest®). Additionally, fluorescent-in-situ-hybridisation (FISH) was carried out in all immunohistochemically „2+” cases (n = 41) to assess gene amplification. After grading the Her2/neu-overall status, Her2/neu expression was correlated with clinicopathological parameters and survival data. Results: An immunohistochemical Her2/neu expression was found in 95 of 127 cases (74.8 %). Of all 41 cases with „2+” staining (32.2 %), 11 cases (26.8 %) showed positive amplification by FISH. Therefore, including the IHC 3+ cases, a Her2/neu overall status of 22 positive (17.3 %) tumors was assessed. Correlation with clinical data showed a relation to lymph node metastasis (P = 0.06), lymph vessel invasion (P = 0.07) and metastasis (P = 0.002). No further associations with other parameters nor with overall survival (P = 0.73) or disease-free survival (P = 0.63) were found. Conclusions: Her2/neu upregulation is found in invasive bladder cancer with significant differences in protein expression and gene amplification. The association with lymphogenic and distant metastases implicates a late event in carcinogenesis. Moreover, there was no further association with clinicopathological parameters and survival. The possible role of a molecular targeted therapy of advanced bladder cancer with Her2/neu targeting agents should be assessed in further clinical trials.

Blasenkarzinom - c-erbB2-Rezeptor - Immunhistochemie - Prognose - Targeted Therapy

Bladder cancer - c-erbB-2 receptor - immunohistochemistry - prognosis - targeted therapy

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