Mutationen von Keratin 8 und 18 bei Patienten mit Leberzirrhose

Einleitung: Keratin 8 und Keratin 18 stellen die Hauptkeratinformen in Epithelien des gesamten Gastrointestinaltraktes und der Leber dar. In vitro-Studien und Tierstudien haben für Keratin 8 und Keratin 18 einen protektiven Einfluss gegen toxische Schädigung von Hepatozyten ergeben. Die Mutation im Keratin 8 wurde als genetischer Risikofaktor für die Entwicklung einer kryptogenen Lebererkrankung beschrieben.

Ziel: Die Frequenz der Zytokeratin 8 Mutationen (Y53H und G61C) und Zytokeratin 18 Mutation bei Patienten mit Leberzirrhose.

Patienten und Methoden: In die Studie wurden insgesamt 152 Patienten [männlich: n=93 (61%), weiblich n=59 (39%)] inkludiert, davon 107 (70,4%) [männlich: n=71 (66,4%), weiblich n=36 (33,6%)] mit Lebererkrankung und 45 (29,6%) Kontrollpatienten [männlich: n=22 (48,9%), weiblich n=23 (51,1%)] ohne Lebererkrankung. Von den 107 Patienten mit Lebererkrankung wiesen 86 (86/107 [80,4%], 86/152 [56,6%]) eine Leberzirrhose auf (Ätiologie: nutr.-tox. (45), chron. Hep. C (23), kryptogene LZ (10), Hämochromatose (3), chron. Hep. B (2) und jeweils 1 Patient mit PBC, NASH und hereditärem Alpha 1 Antitrypsinmangel). Zytokeratin 8 und 18 Genotyp wurde durch PCR Amplifikation und direkte Sequenzierung bestimmt.

Ergebnisse: Unter den 152 Patienten, davon 107 mit Lebererkrankung, fand sich bei 4 Patienten (männlich n=2, weiblich n=2) eine Mutation (jeweils G61C) im Zytokeratin 8. Ätiologisch handelt es sich dabei um 1 nutritiv-toxische Leberzirrhose, 1 kryptogene Leberzirrhose und 1 idiopathische Hepatopathie mit Minimalveränderungen in der Leberbiopsie. Wir fanden auch bei 1 der 45 Kontrollpatienten (Diagnose: tubulovillöse Dickdarmschleimhautadenom) eine Mutation im Zytokeratin 8. Unter den Patienten mit Lebererkrankung fanden sich somit in 2,8% Mutationen im Zytokeratin 8, bei den nicht Leber erkrankten Kontrollen in 2,2%. Von den 10 Patienten mit kryptogener Leberzirrhose fand sich 1 Patient (10%) mit einer Mutation im Zytokeratin 8. Von den 15 Patienten mit kryptogener Hepatopathie (inklusive der 10 Patienten mit kryptogener Leberzirrhose) fanden sich 2 (13,3%) Patienten mit einer Mutation im Zytokeratin 8 (p=0,069 vs. Patienten mit Non-kryptogener Hepatopathie). Unter den 152 untersuchten Patienten fand sich keine Mutation im Zytokeratin 18.

Diskussion: Die Mutation G61C im Zytokeratin 8 Gen wurde bei einem Patienten mit nutritiv-toxischer Leberzirrhose und bei zwei Patienten mit Lebererkrankungen unklarer Genese gefunden, ebenso bei einem Patienten ohne erkennbare Lebererkrankung. Die mit kryptogener Leberzirrhose assoziierte Mutation im Zytokeratin 8 konnte somit auch im eigenen Krankengut von Patienten mit kryptogener Lebererkrankungen gefunden werden, die klinische Relevanz ist durch weitere klinische Untersuchungen zu dokumentieren.

Literatur: (1) Ku NO, Gish R, Wright TL, Omary MB. Keratin 8 mutations in patients with cryptogenic liver disease. N Engl J Med. 2001 May 24;344(21):1580–7. (2) Halangk J, Berg T, Puhl G, Mueller T, Landt O, Wiedenmann B, Luck W, Witt H. Keratin 8 Y53H and G61C mutations are no genetic risc factors for developing cryptogenic or noncryptogenic liver disease. Hepatology, Vol 38, Suppl. 1, 2003; 557(A)