Diagnostische Herausforderung in der Kardiologie: Die instabile arteriosklerotische Plaque

Zusammenfassung

Die Ruptur einer vulnerablen arteriosklerotischen Plaque ist weltweit für zwei Drittel aller tödlichen koronaren Thrombosen verantwortlich. Bemerkenswerterweise, weisen ∼ 50 % aller zur tödlichen Thrombose führenden Plaques einen Stenosegrad von ≤ 25 % auf, was eine enorme Herausforderung an die moderne Medizin darstellt: die Entwicklung von Verfahren zur nicht-invasiven Bildgebung arteriosklerotischer Läsionen, die eine Beurteilung des individuellen Risikos eines Patienten für eine Plaqueruptur erlauben. Neben der auf morphologischen Kriterien der vulnerablen Plaque abzielenden bildgebenden Verfahren wie Kernspintomographie (MRT) und Mehrzeilen-CT (MSCT) entstehen zunehmend Ansätze zur molekularen Bildgebung vulnerabler Plaques, die ihren Schwerpunkt auf die Darstellung Vulnerabilitäts-spezifischer biologischer Vorgänge wie floride Entzündung und erhöhte Metalloproteinase (MMP)-Aktivität setzen. Dazu geeignet sind SPECT- und PET-kompatible kleinmolekulare Radioliganden, deren Design auf die Darstellung individueller Plaque-spezifischer metabolischer oder enzymatischer Aktivitäten ausgerichtet ist. Wir haben einen solchen Radioliganden, [¹²³I]I-HO-CGS 27023A, zur szintigraphischen Darstellung von MMP-Aktivität synthetisiert und anhand eines tierexperimentellen Modells für akzellerierte arteriosklerotische Plaqueentstehung in vivo getestet. Wir konnten eine spezifische Anreicherung des Radioliganden in der MMP-reichen Läsion zeigen, die sich nach A. carotis Ligation und Cholesterin-reicher Diät in Apolipoprotein E-defizienten Mäusen entwickelt. Die Übertragung solcher Radioliganden zur molekularen Bildgebung von MMP-Aktivität als Vulnerabilitäts-spezifischer Parameter in die Klinik könnte, in Kombination mit MRT und CT, neue Ansätze zur Diagnostik und Prävention koronarer Ereignisse eröffnen. Das Ziel ist die verlässliche und individuelle Voraussage des koronaren Risikos eines einzelnen Patienten mit koronarer Arteriosklerose, der so genannte „Vulnerabilitätsindex”. Die Konsequenz wäre die Identifizierung von Kandidaten zur aggressiven sekundären Prävention, denen gleichzeitig der Vorteil einer besonderen therapeutischen Aufmerksamkeit beschert wird.

Abstract

Atherosclerotic plaque rupture still accounts for one third of all deaths worldwide and constitutes a major source of disability and health care costs. Dysregulation of MMPs in the atherosclerotic lesion may result in mechanical destabilization and rupture of the atherosclerotic plaque, potentially leading to thrombosis and vessel occlusion with life-threatening clinical complications. Therefore, identifying individual patients at high risk of plaque rupture is an important challenge in clinical medicine. We have used the broad-spectrum MMP inhibitor CGS 27023A to develop the radioligand [¹²³I]I-HO-CGS 27023A for in vivo imaging of MMP activity. Using this radioligand, we were able to specifically image MMP activity by scintigraphy in vivo in the MMP-rich vascular lesions that develop after carotid artery ligation and cholesterol-rich diet in apolipoprotein E-deficient mice. Thus, imaging of MMP activity in vivo is feasible using radiolabelled MMP inhibitors. In combination with the high-resolution morphological imaging techniques such as MRI and CT, the molecular imaging of individual disease parameters such as MMP activity in lesions of atherosclerosis may help design approaches for the prediction and prevention of coronary events due to plaque rupture of an individual lesion in an individual patient.

Arteriosklerose - vulnerable Plaque - Matrix-Metalloproteinasen - molekulare Bildgebung

Atherosclerosis - vulnerable plaque - matrix metalloproteinases - molecular imaging

Literatur

• 1 Falk E, Shah P K, Fuster V. Coronary plaque disruption.  Circulation. 1995;  92 657-671
• 2 Naghavi M. et al . From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part I.  Circulation. 2003;  108 1664-1672
• 3 Blankenberg F G, Strauss H W. Nuclear medicine applications in molecular imaging.  J Magn Reson Imaging. 2002;  16 352-361
• 4 Rudd J H, Warburton E A, Fryer T D, Jones H A, Clark J C, Antoun N, Johnstrom P, Davenport A P, Kirkpatrick P J, Arch B N, Pickard J D, Weissberg P L. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography.  Circulation. 2002;  105 2708-2711
• 5 Brinckerhoff C E, Matrisian L M. Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince.  Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;  3 207-214
• 6 Galis Z S, Khatri J J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly.  Circ Res. 2002;  90 251-262
• 7 Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, Voglic S J, Fukumoto Y, Furukawa Y, Shiomi M, Schoen F J, Libby P. An HMG-CoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrophages Expressing Matrix Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro.  Circulation. 2001;  103 276-283
• 8 Fukumoto Y, Libby P, Rabkin E, Hill C C, Enomoto M, Hirouchi Y, Shiomi M, Aikawa M. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of watanabe heritable hyperlipidemic rabbits.  Circulation. 2001;  103 993-999
• 9 Nagase H, Brew K. Engineering of tissue inhibitor of metalloproteinases mutants as potential therapeutics.  Arthritis Res. 2002;  4 S 51-S 61
• 10 Hidalgo M, Eckhardt S G. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy.  J Natl Cancer Inst. 2001;  93 178-193
• 11 Kopka K, Breyholz H J, Wagner S. et al . Synthesis and preliminary biological evaluation of new radioiodinated MMP inhibitors for imaging MMP activity in vivo.  Nucl Med Biol. 2004;  31 257-267
• 12 Ivan E, Khatri J J, Johnson C. et al . Expansive arterial remodeling is associated with increased neointimal macrophage foam cell content: the murine model of macrophage-rich carotid artery lesions.  Circulation. 2002;  105 2686-2691
• 13 Galis Z S, Johnson C, Godin D. et al . Targeted disruption of the matrix metalloproteinase-9 gene impairs smooth muscle cell migration and geometrical arterial remodeling.  Circ Res. 2002;  91 852-859
• 14 Zheng Q H, Fei X, Liu X. et al . Synthesis and preliminary biological evaluation of MMP inhibitor radiotracers [¹¹C]methyl-halo-CGS 27023A analogs, new potential PET breast cancer imaging agents.  Nucl Med Biol. 2002;  29 761-770
• 15 Bremer C, Tung C H, Weissleder R. In vivo molecular target assessment of matrix metalloproteinase inhibition.  Nat Med. 2001;  7 743-748
• 16 Johnson J L, Jackson C L. Atherosclerotic plaque rupture in the apolipoprotein E knockout mouse.  Atherosclerosis. 2001;  154 399-406
• 17 Burke A P, Kolodgie F D, Farb A, Weber D K, Malcom G T, Smialek J, Virmani R. Healed plaque ruptures and sudden coronary death: evidence that subclinical rupture has a role in plaque progression.  Circulation. 2001;  103 934-940
• 18 Buffon A, Biasucci L M, Liuzzo G, D’Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread coronary inflammation in unstable angina.  N Engl J Med. 2002;  347 5-12