Anhaltende PAP-Senkung und Gewebs-cGMP-Restauration ohne systemische NO-Entstehung durch aerosoliertes PAPA-NONOate in einem pulmonalen Hypertoniemodell an isolierten Kaninchenlungen

Eine inhalative Gabe von Prostacyclin und Ilomedin hat sich in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie (PH) als wirksam erwiesen, ist aber mit hohen Kosten verbunden. Applikation und Monitoring von NO-Gas sind schwierig und nicht immer erfolgreich. Diese Arbeit untersucht den Effekt des NO-Donor-Diazeniumdiolats PAPA-NONOate bei Phorbolester- (PMA-) vermittelter PH an isolierten Lungen.

PMA (200 nM) wurde nach einer initialen Steady-state Periode bei t=-45min dem rezirkulierenden Perfusat beigegeben. Bei t=0min wurde PAPA-NONOate (50µmol) als Aerosol appliziert. PAP und LVP wurden kontinuierlich gemessen. Proben zur NO-Bestimmung (Griess) wurden bei t=-75, 0, 1, 5, 15, 30 und 75min entnommen. Am Ende jedes Experiments wurde Gewebe zur cGMP-Bestimmung (ELISA) schockgefroren.

Nach Steady-state betrug der initiale PAP 6,6±0,5 torr. PMA verursachte einen irreversiblen PAP-Anstieg auf 20,4±0,6 torr. Applikation von PAPA-NONOate führte zu einer signifikanten Reduktion der PAP-Antwort auf 13,2±0,5 torr. cGMP fiel nach PMA signifikant von 1,84±0,30 nmol/g auf 0,79±0,22 nmol/g und stieg nach PAPA-NONOate wieder auf 1,73±0,16 nmol/g an. Die NO-Perfusatkonzentration änderte sich nach PAPA-NONOate-Gabe nicht.

Aerosoliertes PAPA-NONOate reduziert signifikant einen PMA-vermittelten PAP-Anstieg und führt zu einer Normalisierung abgefallener cGMP-Perfusatspiegel ohne NO-Übertritt. Dies lässt auf eine mögliche Rolle von aerosolierten NO-Donoren in der Therapie der PH schließen.