Das Tumorsuppressorprotein p27 reguliert Teilung und Hypertrophie der Leberzelle

Das p27 Protein fungiert als Inhibitor Cyclin-Abhängiger-Kinasen (cdk). Der Verlust von p27 führt zu aberrantem Zellzykluseintritt und ist eng mit der Entstehung von Tumoren verknüpft. Die Regulation der p27 Proteinspiegel erfolgt in erster Linie auf der Ebene Ubiquitin-abhängigen proteasomalen Abbaus. Voraussetzung hierfür ist die Phosphorilierung an einem konservierten Threonin (T187) sowie die Bindung an das F-Box Protein (skp2), welches letztendlich die Ubiquitilierung des phosphorilierten p27 Proteins erlaubt. Mäuse in denen das F-Box Protein skp2 deletiert wurde (skp2 KO) weisen nach partieller Hepatektomie einen Defekt am Übergang von G2 und M Phase auf. Gleichzeitig hypertrophieren die in G2 arretierten Leberzellen und durchlaufen multiple Endoreduplikationszyklen (Nakayama et al., 2001). In der hier vorgestellten Studie wurden verschiedene Mausmutanten in denen Komponenten des p27 Abbaus deletiert oder verändert wurden eingesetzt um die Rolle des p27 Proteins in der Kontrolle der Leberzellproliferation zu untersuchen. Zunächst konnten wir zeigen, dass Hepatozyten in denen eine nicht-phosphorilierbare Form des p27 Proteins (p27T187A) exprimiert wird einen Defekt am Übergang von der G1 in die S Phase aufweisen. Nach partieller Hepatektomie treten ca. 25–30% weniger Hepatozyten in den Zellzyklus ein als in Kontrollmäusen. Um zu überprüfen ob der verminderte Abbau des p27 Protein für den G2 Arrest und die damit verbundenen Phänotypen der skp2 knockout Maus verantwortlich ist haben wir weiterhin p27/skp2 Doppelknockout Mäuse erzeugt. Die makroskopische Untersuchung der Lebern dieser Tiere weist auf eine komplette Normalisierung aller Phänotypen der skp2 knockout Maus hin. Weiterhin wurden im Rahmen dieser Studie zwei neue transgene Linien erzeugt, welche entweder skp2 oder eine mutante Version von skp2 (ΔF-Box skp2) exprimieren. Die Untersuchung der transgenen Lebern weist auf eine Rolle von skp2 sowohl in der Regulation der Leberzellproliferation als auch der Apoptose hin. In der hier vorgestellten Arbeit kann somit gezeigt werden, dass die Zellgrösse als auch der Ploidiegrad der Leberzelle durch Ubiquitin abhängigen Abbau von p27 reguliert werden.