Detektion und Therapieverlaufskontrolle der subklinischen und manifesten hepatischen Enzephalopathie nach Behandlung mittels L-Ornithin-L-Aspartat durch Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (¹H-MRS)

Zusammenfassung

Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine der wesentlichen Komplikationen bei Patienten mit Leberzirrhose und ist mit spezifischen Veränderungen zerebraler Metabolite assoziiert, welche sich mit der Magnetresonanzspektroskopie (¹H-MRS) nachweisen lassen. Typischerweise finden sich dabei eine Reduktion des zerebralen myo-Inositols (mI) und Cholins (Cho) und ein Anstieg des Glutamin/Glutamat-Quotienten (Glx). In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurde die ¹H-MRS bei Patienten mit HE zur Bestimmung dieser zerebralen Metabolite vor und nach einer 6-tägigen Therapie (proteinarme Diät und intravenöse L-Ornithin-L-Aspartat-Gabe) eingesetzt. Sechs Patienten mit Leberzirrhose und mittels standardisierter, psychometrischer Tests nachgewiesener manifester oder minimaler HE wurden in diese Studie eingeschlossen. Alle Patienten erhielten eine eiweißarme Diät (60 g/Tag) und wurden zusätzlich mit L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA, 20 g/Tag) intravenös behandelt. Mittels ¹H-MRS erfolgte bei den Patienten eine Analyse zerebraler Metabolite (mI, Cho, Glx) vor und nach 6-tägiger Therapie mit LOLA. Die spektroskopischen Ergebnisse wurden mit einem gesunden Kontrollkollektiv verglichen. Im Vergleich mit dem Kontrollkollektiv ließ sich bei allen Patienten mit HE ein signifikant reduzierter zerebraler mI/Cr-Quotient (0,30 ± 0,22 vs. 0,68 ± 0,11; p = 0,028) spektroskopisch bestimmen. Zusätzlich zeigten sich eine (nicht signifikante) Reduktion des Cho/Cr-Quotienten (0,19 ± 0,03 vs. 0,25 ± 0,02; p = 0,17) und ein erhöhter Glx/Cr-Quotient (1,84 ± 0,63 vs. 1,29 ± 0,31; p = 0,05).

Nach der 6-tägigen Therapie mit LOLA ließ sich eine signifikante Zunahme des Cho/Cr-Quotienten nachweisen (0,23 ± 0,03 vs. 0,19 ± 0,03; p = 0,028). Zusätzlich zeigte sich bei 5 der 6 Zirrhosepatienten eine (nicht signifikante) Abnahme des prätherapeutisch erhöhten Glx/Cr-Quotienten. Des Weiteren konnten eine Verbesserung der psychometrischen Testzeiten (ZVT-A; p = 0,046) sowie eine Abnahme der Serum-Ammoniakkonzentration dokumentiert werden. Vermutlich aufgrund der kleinen Fallzahl konnte jedoch keine Korrelation zwischen Ausmaß der Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation) oder klinischem Schweregrad mit den spektroskopischen Messergebnissen aufgezeigt werden.

Die ¹H-MRS ermöglicht den Nachweis eines spezifischen Musters zerebraler Metabolite bei Patienten mit manifester sowie subklinischer HE. Im Rahmen dieser Pilotstudie konnte zudem eine schnelle Änderung im Verhältnis zerebraler Metabolite nach spezifischer Therapie mit LOLA nachgewiesen werden. Weitere Studien mit größerer Patientenzahl erscheinen daher sinnvoll, um die ¹H-MRS gegenüber standardisierten psychometrischen Tests sowie indirekten Parametern der HE wie Ammoniumserumkonzentration als alternative, objektive Methode für den Nachweis sowie die Therapiekontrolle nicht nur bei Patienten mit manifester, sondern auch bei subklinischer HE zu untersuchen.

Abstract

Hepatic encephalopathy (HE) is a common problem in liver cirrhosis and is associated with typical changes of cerebral metabolite pattern observed by proton magnetic resonance spectroscopy (MRS). In HE, a reduction of the cerebral myo-inositol (mI) and choline (Cho) and an increase of glutamine/glutamate (Glx) can typically be detected with this method. In the present study MRS was used to assess prospectively specific parameters of cerebral metabolism before and after 6 days of treatment with a low-protein diet and with L-ornithine-L-aspartate (LOLA). 6 patients with liver cirrhosis were included in this pilot study. According to standardized neuropsychological tests overt HE or subclinical HE was detected in all patients. All patients received a low-protein diet (< 60 g/d) and were treated additionally with LOLA (20 g QD i. v.). MRS examinations were done before and after 6 days of treatment and the results were compared with those of healthy volunteers. Before treatment mI/Cr ratios in the grey matter were reduced significantly in cirrhotic patients as compared to healthy volunteers (0.30 ± 0.22 vs. 0.68 ± 0.11; P = 0.028). In addition, patients showed a (non-significant) reduction of the Cho/Cr-ratio (0.19 ± 0.03 vs. 0.25 ± 0.02; P = 0.17) and an elevated Glx/Cr-ratio (1.84 ± 0.63 vs. 1.29 ± 0.31; P = 0.05). After 6 days of treatment a significant increase of the Cho/Cr ratio (0.23 ± 0.03 vs. 0.19 ± 0.03; P = 0.028) was detectable and 5 of the 6 patients showed a (not significant) decrease of the elevated Glx/Cr ratios. After cessation of treatment an improvement in neuropsychological tests as shown by number-connection testing (P = 0.046) as well as a decrease of elevated pre-treatment ammonia blood levels were noted. These findings, however, did not correlate with the Child-Pugh classification or evidence of clinical/subclinical HE. Using ¹H-MRS it is possible to observe a specific pattern of cerebral metabolites in patients with overt and subclinical HE. In this pilot study a fast change of cerebral metabolite pattern after specific therapy of HE with LOLA was detected. Therefore, future studies with larger patient groups are needed to establish ¹H-MRS as an objective method for detection and treatment control in overt and subclinical HE, especially when compared to commonly used parameters such as ammonia levels or standardized neuropsychological tests.

Protonen-Magnetresonanzspektroskopie - L-Ornithin-L-Aspartat - zerebrale Metabolite - subklinische Hepatische Enzephalopathie

Proton magnetic - resonance spectroscopy - L-ornithine-L-aspartate - cerebral metabolite pattern

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