Ein neues Lungen-Ischämie-Reperfusionsmodell zur Evaluation des Einflusses von Anti-ACE Antikörperkonjugaten auf die präischämische Konditionierung

Einleitung: Im Rahmen des Ischämie-Reperfusionschadens der Lunge wie bei der Lungenembolie und der Lungentransplantation kommt es primär zur Zell-Schädigung des pulmonalen Endothels und der Pneumozyten Typ II und im weiteren Verlauf durch inflammatorische Prozesse zu verminderter Organintegrität und –funktion. Dabei kommt es im Lungenendothel zur Generierung von freien Radikalen und einer verminderten Redoxkapazität. Monoklonale Anti-ACE Antikörper besitzen einen Tropismus am pulmonalen Endothel und können durch Konjugation mit Pharmaka, Proteinen oder Viren diese selektiv in das pulmonale Endothel schleusen. Dieser Mechanismus soll erstmals an dem hier vorgestellten Schädigungsmodell der Lunge durch Einsatz von Anti-ACE-Antikörperkonjugaten mit Catalase erprobt werden.

Modell: Um den Ischämie-Reperfusionsschaden der Lunge möglichst selektiv in vivo und in situ untersuchen zu können, wurde unter intensivmedizinischem Monitoring über eine Schlinge der gesamte rechte Hilus (50–60% der ges. Lunge) über einen Zeitraum von 60min (I-60), 90min (I-90) und 120min (I-120) bei 37°C Organtemperatur ausgeklemmt und anschließend über einen Zeitraum von 2h reperfundiert und reventiliert.

Ergebnisse: Im Rahmen der Pilotstudie zeigten sich bei einer Ischämiezeit von 90min nach 2h Reperfusion (n=6) signifikante Veränderungen gegenüber Kontrolltieren (sham-operated; n=5) arteriellem pO2 (I-90: 90±25mmHg, 203±21mmHg; p<0,01), der arteriellen Sauerstoffsättigung (I-90: 89,55±6%, K: 99,4±0,2%, p<0,05), der Ödementwicklung mittels Bioimpedanzmessungen und Feucht-Trockengewicht (I-90:14,8±1,0%, K: 19,4±0,9%; p<0,05), sowie des Verhältnisses des proinflammatorischen Zytokins INF-gamma zun ß-Aktin im Lungengewebe (I-90: 0,87±0,07; K: 0,47±0,06; p<0,01). 60min Ischämiezeit erzeugten keine signifikante Schädigung bei allen Parametern und eine deutliche Erholungstendenz hinsichtlich des Lungenödems. Nach einer Ischämiezeit von 120min konnten sich die Tiere nicht mehr erholen und verstarben innerhalb von 15min Reperfusion.

Schlussfolgerung: Bei 90min Ischämie wird ein reproduzierbares Schädigungsmuster erzeugt, das geeignet erscheint die Wirksamkeit monoklonaler Anti-ACE Antikörperkonjugate auf den Ischämie-Reperfusionsschaden der Lunge zu evaluieren. Das durch Bioimpedanz ermittelte Feucht-Trockengewicht der Lunge korreliert eng mit dem Feucht-Trockengewicht der Lunge und ermöglicht ein nichtinvasives kontinuierliches Monitoring der Lungenödementwicklung.