Phänotyp-Genotyp Korrelation eines Xeroderma-Pigmentosum-Variante-Patienten

Wir untersuchten einen Xeroderma pigmentosum Variante (XPV) Patienten hinsichtlich seiner klinischen und molekulargenetischen Eigenschaften. XP3GO, ein 33-jähriger Mann, besitzt keine erhöhte Sonnenempfindlichkeit. Im Pubertätsalter bemerkte er vermehrte Hyperpigmentierungen in sonnenexponierten Hautarealen. Seit seinem 22. Lebensjahr entwickelte er eine Reihe von malignen Melanomen, Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen. Eine Blutsverwandtschaft seiner Eltern ist nicht bekannt. XP3GO-Fibroblasten zeigten eine normale Wirtszell-Reaktivierung eines UV-bestrahlten Luciferase Reportergen Plasmids als Ausdruck einer normalen Nukleotid-Exzisions-DNA-Reparaturfähigkeit. Das zelluläre Überleben nach UV-Bestrahlung war normal, aber nach Zugabe von 2mM Koffein zum Kulturmedium deutlich erniedrigt – ein klassisches Kennzeichen von XPV Zellen. XPV Zellen besitzen einen Defekt im Polymerase eta Gen. In XP3GO-Fibroblasten war kein Polymerase eta Protein mithilfe der Western-blot-Technik nachweisbar. In der Mutationsanalyse von XP3GO zeigte sich eine Deletion von Exon 6 in Polymerase eta cDNA aufgrund einer etwa 1 kb großen, homozygoten Deletion in der genomischen DNA. Diese Deletion führt zu einer Verschiebung des Proteinleserahmens, einem vorzeitigen Translationsabbruch und einem verkürzten und wohl nicht funktionstüchtigen Polymerase eta Protein. Dadurch kann nicht mehr fehlerfrei über UV-induzierte DNA Photoprodukte während der Replikation hinweggelesen werden. Es kommt zu DNA Mutationen und einer vermehrten Entwicklung UV-induzierter Hauttumore.