Die Östrogen-abhängige Aktivierung von Proteinkinase C in Östrogen-Rezeptor-positiven MCF-7-Brustkrebszellen und Östrogen-negativen HCC38-Zellen kann durch Tamoxifen inhibiert werden

Zielsetzung: Diese Studie untersucht die Regulation von Proteinkinase C (PKC) durch Östrogen in Brustkrebszellen.

Material und Methoden/Ergebnisse: Östrogen-Rezeptor (ER)-positive (+) MCF-7 und ER-negative (-)-HCC38-Zellen wurden mit 17ß-Estradiol (E2) oder E2-BSA (nicht membrangängig) behandelt. E2 und E2-BSA erhöht PKC-α in beiden Zelltypen über die Phosphatidylinositol abhängige Phospholipase C und das korrespondierende G-Protein, aber nicht über Phospholipase A2 oder Arachidonsäure. In MCF-7 Zellen haben E2 und E2-BSA vergleichbare Effekte. Die maximale PKC-Stimulation wurde jeweils nach 90 Minuten erreicht. In HCC38-Zellen waren PKC-Werte nach 9 Minuten am höchsten. Tamoxifen blockiert die Östrogen-abhängige PKC-Aktivität in MCF-7-Zellen und reduziert sie in HCC38-Zellen. ER- Antagonist ICI 182780, ER-Agonist Diethylstilbestrol und Antikörper für ERα und ERβ hatten keine Effekte. Tamoxifen verändert den E2 abhängigen Anstieg in MCF-7-Zellen nicht, wohingegen ICI 182780 die DNA-Synthese in der Kontrolle und in E2-behandelten Kulturen reduziert. Die PKC-Aktivität war positiv korreliert mit der Tumorgröße in 133 Brustkrebstumoren und war in ER(-)-Tumoren größer als in ER(+)-Tumoren. Wie klinische Untersuchungen gezeigt haben, reduziert eine Tamoxifenbehandlung die Rezidivrate. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Rezidivtumoren durchschnittlich höhere PKC-Aktivitäten aufweisen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen zum einen, dass Östrogen die PKC-Aktivität über die Membran unabhängig von ERα oder ERβ erhöht und zum anderen, dass Tamoxifen über die Reduzierung der PKC-Aktivität über einen nicht Erα- und Erβ-abhängigen Mechanismus arbeitet.