Zur Wirkung einer Ganzkörperhyperthermie auf Entzündungen und Immunreaktionen: experimentelle Grundlagen

Zusammenfassung

Fragestellung, Material und Methoden: Analyse des wissenschaftlichen Schrifttums zur experimentellen Wirkung der Ganzkörperhyperthermie auf Entzündungen und Immunreaktionen. Ergebnisse: Zahlreiche Tierexperimente haben den eindeutigen Nachweis erbracht, dass eine sehr intensive Erhöhung der Körpertemperatur (über 41 °C) einen immunsuppressiven Effekt hat und bei iterativer Anwendung sogar zu einer Involution der lymphatischen Organe führen kann. Eine moderate „milde” Hyperthermie (39 - 40, bei kurzer Anwendung auch 41 °C) hingegen wirkt immunstimulierend bzw. -modulierend und fördert verschiedene physiologische Funktionen immunkompetenter Zellen. Beim Einsatz einer intensiven Hyperthermie ist im Tierexperiment auch eine prophylaktische Immunsuppression möglich, die eine spätere Autoimmunerkrankung (z. B. die Adjuvansarthritis der Ratte) abschwächt. Intensive und mäßiggradige Hyperthermie wirken also auf das Immunsystem entgegengesetzt, sodass man von einem „Januskopf” der Hyperthermie sprechen kann. An einer antiphlogistischen Wirkung der Ganzkörperhyperthermie bei chronischen Entzündungen besteht aufgrund tierexperimenteller Untersuchungen kein Zweifel; akute Entzündungen werden (analog zu lokalen Wärmeapplikationen) eher verschlimmert. Bei der Deutung der Hyperthermiewirkungen auf Entzündungen und Immunreaktionen muss man sicher die z. T. dramatischen Veränderungen des Zytokinmilieus durch Wärme berücksichtigen. Schlussfolgerungen: Versucht man mit Vorbehalt die tierexperimentellen Befunde auf therapeutische Aspekte beim Menschen zu übertragen, so wäre ein Vorteil einer antiphlogistischen Hyperthermietherapie darin zu sehen, dass die hohen Temperaturen auch unzugängliche Entzündungsherde erreichen; andererseits ist die Wirkung abhängig von der Art der Entzündung und ihrer aktuellen Aktivität. Eine therapeutische Immunsuppression wäre nur mit sehr hohen Körpertemperaturen möglich, was sich bei oft schwer verlaufenden Autoimmunerkrankungen wegen der Gefahr thermischer Organschädigungen meist verbieten würde. Zu Fragen der therapeutischen Breite, der Wirkungen auf das Zytokinnetzwerk und zur Dosierung besteht im Übrigen deutlicher Forschungsbedarf. Andererseits darf diese traditionelle Therapie nicht im Abfallkorb der Medizingeschichte verschwinden; da im therapeutischen Alltag ständig Hyperthermiemaßnahmen eingesetzt und viele „Heimsaunen” unkontrolliert benutzt werden, bleibt die Physikalische Medizin aufgefordert, sich weiterhin um diese Therapie zu bemühen.

Abstract

Purpose, material and methods: Review of the scientific literature about experimental effects of whole body hyperthermia on immune reactions and inflammations. Results: Numerous animal experiments demonstrated, that an intense elevation of body temperature (above 41 °C) has an immunosuppressive effect and after repeated applications induces an involution of lymphatic organs. However, a moderate hyperthermia of 39 - 40 °C (for a short-time also 41 °C) is immune-stimulating and promotes different physiological functions of immunocompetent cells. Under experimental conditions also a preventive hyperthermia-induced immunosuppression is possible and may inhibit a lateron occurring autoimmune-disease like adjuvant arthritis of rats. Thus, intense and moderate whole body hyperthermia have opposite effects on the immune system. There is no doubt, that hyperthermia has antiphlogistic effects in chronic inflammations whereas acute inflammations, similar to local heating, are aggravated. Trying to interpret these effects of hyperthermia heat-induced changes of the cytokine network seem to be important. Conclusions: Conclusions for therapeutic aspects in men must be drawn with reservation. An advantage of hyperthermia treatment of inflammations could be that all sites of inflammation may be reached. However, therapeutic effects depend on the kind of inflammation and its actual activity. Therapeutic immunosuppression is possible only with very high body temperatures. This would be contraindicated in general autoimmune diseases on behalf of possible additional damage of organs. Furthermore there exist only few informations about therapeutic tolerance, effects on cytokine network and dosage. Nevertheless, traditional hyperthermia treatment should not disappear in the fog of medical history, because many kinds of treatments (hyperthermic water baths, mud baths, sauna, infrared radiation cabins) use hyperthermia still today. Thus, further investigations seem to be necessary as well as controlled therapeutic studies.

Schlüsselwörter

Hyperthermie - Körpertemperatur - Immunreaktionen - Entzündung

Key words

Hyperthermia - body temperature - immune reaction - inflammation

Literatur

• 1 Argawal S S, Gupta S. Effect of heat on lymphocytes. IV. Response of subsets of human lymphocytes to mitogens at 37 °C and 40 °C.  Thymus. 1981;  3 43-50
• 2 Arif A A, Gao L, Davis C D, Helm D S. Antibody response to heat shock proteins and histopathology in mice infected with Trypanosoma cruzi and maintained at elevated temperature.  J Parasitol. 1999;  85 1089-1099
• 3 Ashman R B, Nahmias A J. Enhancement of human lymphocyte responses to phytomitogens in vitro by incubation at elevated temperatures.  Clin Exp Imunol. 1977;  29 446
• 4 Asaki Y, Iriki M. Influence of global warming on the health and immunity in the aged (in Japanese).  Global Environ Res. 1998;  2 147-162
• 5 Banet M, Fischer D, Hartmann K U, Hensel H, Hilling U. The effect of whole body heat exposure and of cooling the hypothalamus on antibody titre in the rat.  Pflügers Arch. 1981;  391 25-27
• 6 Becker H, Franz O, Hinckel P, Holzträger H, Federlin K. Chronischer thermischer Streß moduliert das Immunsystem in der präklinischen Phase des murinen Lupus erythematodes.  Immun Infekt. 1993;  21, Suppl 23-24
• 7 Bellometti S, Galzigna L. Serum levels of a prostaglandin and a leukotriene after thermal mud pack therapy.  J Invest Med. 1998;  46 140-145
• 8 Brandt S, Banet M. The effect of hypothalamic temperature on the immune response in the rat.  Brain Research Bulletin. 1984;  13 247-251
• 9 Brenner I, Shek P N, Zamecnik J, Shephard R J. Stress hormones and the immunological responses to heat and exercise.  Int J Sports Med. 1998;  19 130-143
• 10 Bühring M. Die Beeinflussung des Immunsystems durch Thermotherapie.  Z Phys Med Baln Med Klim. 1985;  14 32-45
• 11 Bühring M, Dyckmans P, Jouck F, Krippner H, Pirlet K. Immunologische lymphozytäre Reaktion bei mäßigdosierter Hyperthermie.  Med Klin. 1985;  80 77-80
• 12 Burd R, Dziedzic T S, Xu Y, Caligiuri M A, Subjeck J R, Repasky E A. Tumor cell apoptosis, lymphocyte recruitment and tumor vascular changes are induced by low temperature, long duration (fever-like) whole body hyperthermia.  J Cell Physiol. 1998;  177 137-147
• 13 Cechettin M, Bellometti S, Lalli A, Galzigna L. Serum Interleukin-1-changes in arthrosis patients after mud-pack treatment.  Phys Rehab Kur Med. 1995;  5 92-93
• 14 Chernykh E I, Yazykov K G, Semke V Y. Apoptosis in peripheral blood leukocytes induced by hyperthermia and prednisolone in patients with dysadaptation (in process citation).  Bull Exp Biol Med. 2002;  134 531-533
• 15 Chung N K, Shabbir M, Lim C L. Cytokine levels in patients with previous heatstroke under heat stress.  Mil Med. 1999;  4 306-310
• 16 Di Y P, Repasky E A, Subjeck J R. Distribution of HSP70, protein kinase C, and spectrin is altered in lymphocytes during a fever-like hyperthermia exposure.  J Cell Physiolog. 1997;  172 44-54
• 17 Dinarello C A, Dempsey R A, Allegretta M. et al . Inhibitory effects of elevated temperature on human cytokine production and natural killer activity.  Cancer Res. 1986;  46 6236-6241
• 18 Duff G W, Durum S K. Fever and immunoregulation: Hyperthermia, Interleukins 1 and 2 and T-cell proliferation.  Yale J Biol med. 1982;  55 437
• 19 Fabricius H-A, Neumann H, Sahn R, Engelhardt R, Löhr G W. Klinisch-chemische und immunologische Veränderungen bei Gesunden nach einer einstündigen 40 °C-Ganzkörperhyperthermie.  Klin Wschr. 1978;  56 1049-1056
• 20 Franci O, Amici A, Margarit R, Merendino N, Piccolella E. Influence of thermal and dietary stress on immune response of rabbits.  J Anim Sci. 1996;  7 1523-1529
• 21 Franz O H. Untersuchungen zum Einfluss thermischer Belastungen auf den Verlauf von Autoimmunerkrankungen am Beispiel des murinen Lupus Erythematodes. Inauguraldissertation. Gießen; 2003
• 22 Fujita K, Tsukidate S, Katayama M, Kikuchi M. The influence of thermal environment on the immune response of mice. Effects of high ambient temperature.  Jap J Hyg. 1977;  31 693-702
• 23 Gastl G, Huber C, Herold M, Günther R. In-vivo-Effekt von Hyperthermie auf Zahl, Funktion und Stimulierbarkeit von natürlichen Killerzellen. Gießen; Vortrag am 89. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Physikalische Medizin und Rehabilitation 1984
• 24 Goldsmith M S, Stettiner L. Thermal influence on the lymphocytic response of cancer patients.  Am J Surg. 1979;  138 668
• 25 Greeley E H, Helfrich B A, Feuerman L L, Cain C A, Segre M. Radiant heat-induced hyperthermia in mice: in vivo effects on the immune system.  Int J Hyperthermia. 1992;  8 209-220
• 26 Gulluoglu B M, Bekraki A, Cerikcioglu N, Soyletir G, Aktan A O. Immunologic influences of hyperthermia in a rat model of obstructive jaundice.  Dic Dis Sci. 2001;  46 2378-2384
• 27 Hammami M M, Bouchama A, Al-Sedairy S, Shail E, Al Ohaly Y, Mohamed G E. Concentrations of soluble tumor necrosis factor and interleukin-6 receptors in heatstroke and heatstress.  Crit Care Med. 1997;  25 1314-1319
• 28 Hammami M M, Bouchama A, Shail E, Aboul-Enein H, Al-Sedairy S. Lymphocyte subsets and adhesion molecules expression in heatstroke and heat stress.  J Appl Physiol. 1998;  84 1615-1621
• 29 Hanson D F. Fever, temperature, and the immune response.  Ann N Y Acad Sci. 1997;  813 453-464
• 30 Hasday J D, Bannerman D, Skarya S, Cross A S, Singh I S, Howard D, Drysdale B E, Goldblum S E. Exposure to febrile temperature modifies endothelial cell response to tumor necrosis factor-alpha.  J Appl Physiol. 2001;  90 90-98
• 31 Haveman J, Geerdink A G, Rodermond H M. Cytokine production after whole body and localized hyperthermia.  Int J Hyperthermia. 1996;  12 791-800
• 32 Hensel H. Die Funktion des Fiebers im Krankheitsgeschehen.  Z Allg Med. 1981;  57 338-344
• 33 Hori T, Kaizuka Y, Takaki A, Katafuchi T. Thermal Stress and Immunity. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001: 242-251
• 34 Huang M H, Yang R C, Ding H J, Chai C-Y. Ultrasound effect on level of stress proteins and arthritic histology in experimental arthritis.  Arch Phys Med Rehabil. 1999;  80 551-556
• 35 Huang Y H, Haegerstrand A, Frostegard J. Effects of in vitro hyperthermia on proliferative responses and lymphocyte activity.  Clin Exp Immunol. 1996;  103 61-66
• 36 Izumi A, Koga S, Maeta M. Effects of in vitro hyperthermia on murine and human lymphocytes.  Cancer. 1983;  51 2061
• 37 Jampel H D, Duff G W, Gershon R K, Atkins E, Durum S K. Fever and immunoregulation. III. Hyperthermia augments the primary in vitro humoral immune response.  J exp Med. 1963;  157 1229
• 38 Jandali R, Rufeger H, Santoso S, Mueller-Eckhardt C. Der Einfluss der Umgebungstemperatur auf die Lymphozytenproliferation.  Z Phys Med Baln Med Klim. 1985;  14 46-50
• 39 Kaizuka Y, Mori T, Hori T. Effects of temperature on the cytotoxic activity of natural killer cells in the rat spleen.  Jpn J Physiol. 1990;  40 227
• 40 Kalland T, Dahlquist I. Effects of in vitro hyperthermia on human natural killer cells.  Cancer Res. 1983;  48 1842-1846
• 41 Kanda T, Nakano M, Yakojama T, Hoshino Y, Okajima F, Tanaka T, Saito Y, Nagai R, Kobayashi I. Heat stress aggravates viral myocarditis in mice.  Life Sci. 1999;  64 93-101
• 42 Kandasamy S B. Possible involvement of tumor necrosis factor alpha in radiation-induced hyperthermia in rats.  Radiat Res. 1998;  149 27-31
• 43 Kelly D W, Osborne C A, Evermann J F, Parish S M, Gaskins C T. Effects of chronic heat and cold stressors on plasma immunoglobulin and mitogen-induced blastogenesis in calves.  J Dairy Sci. 1982;  65 1514-1528
• 44 Kluger M J. Is fever beneficial?.  Yale J Biol Med. 1986;  59 89-95
• 45 Kohn H J. Animal room temperature affects rejection of skin grafts.  Transplantation. 1973;  15 259
• 46 Kosaka M, Sugahara T, Schmidt K L, Simon E (eds). Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001
• 47 Leon S A, Asbell S O, Arastu H H, Edelstein G, Packel A J, Sheehan S, Daskal I, Guttmann G G, Santos I. Effects of hyperthermia on bone. II. Heating of bone in vivo and stimulation of bone growth.  Int J Hyperthermia. 1993;  9 77-87
• 48 Mansoor S, Spanó M, Baschieri S, Cividalli A, Mosiello L, Doria G. Effect of in vivo hyperthermia on thymocyte maturation and selection.  Int Immunol. 1992;  4 227-232
• 49 Manzella J P, Roberts N J jr. Human macrophage and lymphocyte responses to mitogen stimulation after exposure to influenza virus, ascorbic acid and hyperthermia.  J Immunol. 1979;  123 1940
• 50 Mitsudo K, Kobayashi M, Tohnai I, Ueda M, Kotani H, Hoshino T. Electron-microscopic and immunohistochemical studies of Langerhans cells and Thy-1-positive cells in mouse tongue epithelium subjected to local hyperthermia.  Arch Oral Biol. 1995;  40 533-538
• 51 Mulhall K J, McLaughlin R, Kay E, Kiely P, Bouchier-Hayes D, Murray P. Thermal preconditioning prevents peritendinous adhesions and inflammation.  Clin Orthop. 2002;  405 258-266
• 52 Nagai M, Iriki M. Changes in immune activities by heat stress. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001: 266-270
• 53 Oglesbee M J, Diehl K, Crawford E, Kearns R, Krakowka S. Whole body hyperthermia: effects upon canine immune and hemostatic functions.  Vet Imunol Immunpathol. 1999;  69 185-199
• 54 Ohtsuka K, Hata M. Induction of heat-shock proteins and their biological functions. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001: 328-333
• 55 Olszewski W L, Grzelak I, Ziolkowska A, Engeset A. Effect of local hyperthermia on lymph immune cells and lymphokines of normal human skin.  J Surg Oncol. 1989;  41 109-116
• 56 Ostberg J R, Taylor S L, Baumann H, Repasky E A. Regulatory effects of fever-range whole-body hyperthermia on the LPS-induced acute inflammatory response.  J Leukoc Biol. 2000;  68 815-820
• 57 Otremski I, Erling G, Cohen Z, Newman R J. The effect of hyperthermia (42.5 °C) on zymosan-induced synovitis of the knee.  Brit J Rheum. 1994;  33 721-723
• 58 Ozveri E S, Bekraki A, Cingi A, Yuksel M, Demiralp E E, Yegen B C, Aktan A O. The effect of hyperthermic preconditioning on the immune system in rat peritonitis.  Intensive Care Med. 1999;  25 1155-1159
• 59 Pakin Y V, Pisarenko V G, Starkov V N. The effects of temperature and incubation period an age changes in PHA-blast transformation of lymphocytes: Experiment and mathematical model.  Exp Geront. 1978;  13 447
• 60 Purrott R J, Fulpes N, Lloyd D C. The influence of incubation temperature on the rate of human lymphocyte proliferation in vitro.  Experientia. 1981;  37 407
• 61 Roberts N J. Temperature and host defense.  Microbiological Rew. 1979;  43 241-259
• 62 Roberts J R, Steigbigel N J, Steigbigel R T. Hyperthermia and human leucocyte functions: Effects on response of lymphocytes to mitogen and antigen and bactericidal capacity of monocytes and neutrophils.  Infect Immun. 1977;  18 673
• 63 Robins H I, Grosen E, Katschinski D M. et al . Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: implications for rheumatoid diseases.  J Rheumatol. 1999;  26 2513-2516
• 64 Rodbard D, Wachslicht-Robard H, Rodbard S. Temperature: A critical factor determining localization and natural history of infectious, metabolic and immunological diseases.  Perspect Biol Med. 1980;  23 439
• 65 Roszkowski W, Szmigielski S, Janiak M, Wrembel J K. Effect of moderate (40 °C) and intensive (43 °C) hyperthermia on spleen, lymph-node and thymus-derived murine lymphocytes in vitro.  Immunbiol. 1979;  156 429-440
• 66 Saririan K, Nickerson D A. Enhancement of murine in vitro antibody formation by hyperthermia.  Cell Imunol. 1982;  74 306
• 67 Sawaji Y, Sato T, Takeuchi A, Hirata M, Ito A. Anti-angiogenic action of hyperthermia by suppressing gene expression and production of tumor-derived vascular endothelial growth factor in vivo and in vitro.  Br J Cancer. 2002;  86 1597-1603
• 68 Schmidt K L, Ott V R. Immunreaktionen bei hoher Körpertemperatur.  Med Welt. 1974;  25 1963-1968
• 69 Schmidt K L. Effect of hyperthermia on granulation tissue in rats. In: Streffer Ch (ed) Cancer therapy by hyperthermia and radiation. Baltimore, Munich; Urban & Schwarzenberg 1978: 227-228
• 70 Schmidt K L, Ott V R, Röcher G, Schaller H. Heat, cold and inflammation.  Z Rheumatol. 1979;  38 391-404
• 71 Schmidt K L, Dettmer J, Mueller-Eckhardt C. Körpertemperatur und Immunreaktionen: Die Wirkung einer Ganzkörper-Hyperthermie auf die Stimulierbarkeit der Lymphozyten durch Mitogene.  Z Phys Med Baln Med Klimatol. 1983;  12 109-114
• 72 Schmidt K L. Hyperthermie und Fieber. Wirkungen bei Mensch und Tier. Klinik, Pathologie, Immunologie, Wirkung auf Entzündungen. Stuttgart; Hippokrates Verlag 1987
• 73 Schmidt K L. Whole body hyperthermia induction of soluble tumor necrosis factor receptors: Implications for rheumatoid diseases. (Letter to the editor.)  J Rheumatol. 2000;  27 2281
• 74 Schmidt K L, Simon E. Thermotherapy of pain, trauma and inflammatory and degenerative rheumatic diseases. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001: 527-539
• 75 Shah A, Unger E, Bain M D, Bruce R, Bodkin J, Ginnetti J, Wang W C, Seon B, Stewart C C, Evans S S. Cytokine and adhesion molecule expression in primary human endothelial cells stimulated with fever-range hyperthermia.  Int J Hyperthermia. 2002;  18 534-551
• 76 Shen R N, Lu L, Young P, Shidnia H, Hornback N B, Broxmeyer H E. Influence of elevated temperature on natural killer cell activity, lymphokine-activated killer cell activity and lectin-dependent cytotoxicity of human umbilical cord blood and adult blood cells.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994;  29 821-826
• 77 Smith J B, Knowlton R P, Agarwal S S. Human lymphocyte responses are enhanced by culture at 40 °C.  J Immunol. 1978;  121 691
• 78 Sobieska M, Stratz T, Samborski W, Hrycaj P, Mennet P, Müller W. Letter to the editor. Interleukin-6 (IL-6) after whole body cryotherapy and local hot mud pack treatment.  PMR. 1993;  3 205
• 79 Tomasovic S P, Shan L, Klostergaard J. Comparative in vitro studies of the potentiation of tumor necrosis factor (TNF)-α, TNF-β, and TNF-SAM2 cytotoxicity by hyperthermia.  J Immunother. 1992;  11 85-92
• 80 Thielen G. Reaktionen ausgewählter immunologischer, hämatologischer und endokrinologischer Parameter unter milder Hyperthermie im Überwärmungsbad bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und bei Gesunden. Inaugural-Dissertation. Gießen; 1998
• 81 Tütüncü Z N, Turan M, Barut A, Yüzbasioglu N, Karagülle M Z. Changes in TNFα plasma levels in osteoarthritic patients under balneotherapy with acratothermal water.  Phys Rehab Kur Med. 1996;  6 80-82
• 82 Wang W C, Goldman L M, Schleider D M, Appenheimer M M, Subjeck J R, Repasky E A, Evans S S. Fever-range hyperthermia enhances L-Selectin-dependent adhesion of lymphocytes to vascular endothelium.  J Immunol. 1998;  15 961-969
• 83 Wang X Y, Ostberg J R, Repasky E A. Effect of fever-like whole-body hyperthermia on lymphocyte spectrin distribution, protein kinase C activity, and uropod formation.  J Immunol. 1999;  162 3378-3387
• 84 Watanabe T, Murakami N. Fever and related host defense responses. In: Kosaka M, Sugahara T, Schmidt KL, Simon E (eds) Thermotherapy for Neoplasia, Inflammation, and Pain. Tokyo; Springer 2001: 313-320
• 85 Yamamoto S, Ando M, Suzuki E. High-temperature effects of antibody response to viral antigen in mice.  Exp Anim. 1999;  48 9-14
• 86 Yoshioka A, Miyachi Y, Imamura S, Hiraoka M, Jo S, Abe M. Suppression of contact sensitivity by local hyperthermia treatment due to reduced Langerhans cell population in mice.  Br J Dermatol. 1989;  120 493-501
• 87 Yoshioka A, Miyachi Y, Toda K, Imamura S, Hiraoka M, Abe M. Effects of local hyperthermia on natural killer activity in mice.  Int J Hyperthermia. 1990;  6 261-267
• 88 Zeisberger E, Roth J, Kluger M J. Interactions between the immune system and the hypothalamic neuroendocrine system during fever and endogenous antipyresis. In: Pleschka E, Gerstberger R (eds) Integrative and cellular aspects of autonomic functions: temperature and osmoregulation. Paris; John Libbey Eurotext 1994: 181-190
• 89 Zeisberger E. From humoral fever to neuroimmunological control of fever.  J Thermal biology. 1999;  24 287-326
• 90 Zellner M, Hergovics N, Roth E, Jilma B, Spittler A, Oehler R. Human monocyte stimulation by experimental whole body hyperthermia.  Wien Klin Wschr. 2002;  114 102-107