Download PDF
Geburtshilfe Frauenheilkd 2003; 63(12): 1267-1273
DOI: 10.1055/s-2003-44649
Originalarbeit

Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Tumorzelldissemination unter neoadjuvanter Chemotherapie bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom

Tumor Cell Dissemination in Breast Cancer Patients with Neoadjuvant ChemotherapyE.-F. Solomayer 1 , D. Wallwiener 1 , T. Fehm 1 , B. Schauf 1 , G. Bastert 2 , I. Diel 3 , G. C. Meyberg 1
  • 1Universitäts-Frauenklinik Tübingen (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. med. D. Wallwiener)
  • 2Universitäts-Frauenklinik Heidelberg (Ärztlicher Direktor Prof. Dr. med. Dr. h.c. G. Bastert)
  • 3Gynäkologische Praxis Mannheim
Further Information

Publication History

Eingang Manuskript: 11. Juni 2003 Eingang revidiertes Manuskript: 14. September 2003

Akzeptiert: 19. September 2003

Publication Date:
26 November 2003 (online)

Also available at
    Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Fragestellung

Die präoperative Chemotherapie hat sich bei der Behandlung größerer Mammakarzinome etabliert. Der Einfluss der präoperativen Therapie auf die Tumorzelldissemination wurde bislang nicht untersucht. In dieser Studie wurde die Tumorzelldissemination vor und nach neoadjuvanter Chemotherapie evaluiert. Darüber hinaus wurde die prognostische Wertigkeit der Tumorzelldissemination nach neoadjuvanter Chemotherapie analysiert.

Patientinnen und Methodik

140 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (Tumorgröße über 3 cm und ungünstiges Tumorgröße-Brustvolumen-Verhältnis) erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie (Epirubicin 90 mg/m2 und Cyclophosphamid 600 mg/m2 alle 3 Wochen, 3 bis 4 Zyklen). Bei allen Patientinnen wurde eine Knochenmarkaspiration nach der neoadjuvanten Chemotherapie durchgeführt. Bei 42 Patientinnen fand eine Knochenmarkaspiration sowohl vor als auch nach präoperativer Chemotherapie statt.

Ergebnisse

Insgesamt wiesen 68 von 140 Patientinnen mit Mammakarzinom (49 %) nach Beendigung der neoadjuvanten Chemotherapie Tumorzellen im Knochenmark auf. Die Tumorzelldetektion errechnete sich als ein unabhängiger Prognosefaktor bezüglich des metastasenfreien Intervalls (p = 0,022; RR = 2,63) und des Gesamtüberlebens (p = 0,032; RR = 2,23). Bei 20 (von 42) Patientinnen konnten Tumorzellen im Knochenmark sowohl vor als auch nach der Chemotherapie nachgewiesen werden. 18 Patientinnen waren sowohl vor als auch nach Ende der neoadjuvanten Chemotherapie ohne Nachweis von Tumorzellen. Lediglich bei 4 Patientinnen kam es zu einer Änderung der Tumorzelldissemination unter neoadjuvanter Chemotherapie.

Schlussfolgerung

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Tumorzelldissemination von der neoadjuvanten Chemotherapie nicht entscheidend beeinflusst wird. Es bleibt offen, ob die neoadjuvante Chemotherapie das metastatische Potenzial der disseminierten Tumorzellen ändert. Der Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark bleibt auch nach präoperativer Chemotherapie ein unabhängiger Prognosefaktor.

Abstract

Purpose

Neoadjuvant chemotherapy (pCHT) is an established method to reduce tumor size (downstaging) in breast cancer patients before performing breast conserving therapy. The consequences of pCHT on tumor cell dissemination (TCD) in these patients are not known. The aim of this study was to evaluate tumor cell dissemination before and after pCHT in breast cancer patients. In addition, the prognostic value of TCD after pCHT was studied.

Patients and Methods

140 women with non-inflammatory, locally advanced breast cancer (tumor size > 3 cm and an unfavorable relation between breast and tumor size) received neoadjuvant chemotherapy with Epirubicin/Cyclophosphamide (90/600 mg/m2 every 3 weeks for 4 cycles). In all patients bilateral aspiration of bone marrow was performed at the time of surgery (after neoadjuvant chemotherapy). In 42 of the 140 patients additional bone marrow aspirations were taken before neoadjuvant chemotherapy.

Results

68 of 140 (49 %) breast cancer patients had disseminated tumor cells (TCD) after neoadjuvant chemotherapy. TCD was an independent prognostic factor for disease free intervals (p = 0.022, RR = 2.63) and overall survival (p = 0.032, RR = 2.23). 20 of 42 patients had disseminated tumor cells before and after neoadjuvant chemotherapy. In contrast, 18 patients had no tumor cell dissemination during neoadjuvant treatment. Four patients had a change of their bone marrow status.

Conclusion

Our results demonstrate that TCD is not influenced by neoadjuvant chemotherapy and remains an independent prognostic factor after pCHT. However, future studies will need to investigate whether neoadjuvant therapy changes the metastatic behaviour of TCD.

Literatur

  • 1 Van der Hage J A, van de Velde C J, Julien J P, Tubiana-Hulin M, Vandervelden C, Duchateau L. Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10, 902.  J Clin Oncol. 2001;  19 4224-4237
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Cunningham J D, Weiss S E, Ahmed S, Bratton J M, Bleiweiss I J, Tartter P I, Brower S T. The efficacy of neoadjuvant chemotherapy compared to postoperative therapy in the treatment of locally advanced breast cancer.  Cancer Invest. 1998;  16 80-86
    PubMedGoogle Scholar
  • 3 Fisher B, Brown A, Mamounas E, Wieand S, Robidoux A, Margolese R G, Cruz Jr A B, Fisher E R, Wickerham D L, Wolmark N, DeCillis A, Hoehn J L, Lees A W, Dimitrov N V. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18.  J Clin Oncol. 1997;  15 2483-2493
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 4 Mauriac L, Durand M, Avril A, Dilhuydy J M. Effects of primary chemotherapy in conservative treatment of breast cancer patients with operable tumors larger than 3 cm. Results of a randomized trial in a single centre.  Ann Oncol. 1991;  2 347-354
    PubMedGoogle Scholar
  • 5 Semiglazov V F, Topuzov E E, Bavli J L, Moiseyenko V M, Ivanova O A, Seleznev I K, Orlov A A, Barash N Y, Golubeva O M, Chepic O F. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb - IIIa breast cancer.  Ann Oncol. 1994;  5 591-595
    PubMedGoogle Scholar
  • 6 von Minckwitz G, Costa S D, Raab G, Blohmer J U, Eidtmann H, Hilfrich J, Merkle E, Jackisch C, Gademann G, Tulusan A H, Eiermann W, Graf E, Kaufmann M. Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: a randomized, controlled, open phase IIb study.  J Clin Oncol. 2001;  19 3506-3515
    PubMedGoogle Scholar
  • 7 Kuerer H M, Newman L A, Smith T L, Ames F C, Hunt K K, Dhingra K, Theriault R L, Singh G, Binkley S M, Sneige N, Buchholz T A, Ross M I, McNeese M D, Buzdar A U, Hortobagyi G N, Singletary S E. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy.  J Clin Oncol. 1999;  17 460-469
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Ravdin P M. Burris HA 3rd . Phase II trial of docetaxel in advanced anthracycline-resistant or anthracenedione-resistant breast cancer.  J Clin Oncol. 1995;  13 2879-2885
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Buchholz T A, Tucker S L, Masullo L, Kuerer H M, Erwin J, Salas J, Frye D, Strom E A, McNeese M D, Perkins G, Katz A, Singletary S E, Hunt K K, Buzdar A U, Hortobagyi G N. Predictors of local-regional recurrence after neoadjuvant chemotherapy and mastectomy without radiation.  J Clin Oncol. 2002;  20 17-23
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Rouzier R, Extra J M, Klijanienko J, Falcou M C, Asselain B, Vincent-Salomon A, Vielh P, Bourstyn E. Incidence and prognostic significance of complete axillary downstaging after primary chemotherapy in breast cancer patients with T1 to T3 tumors and cytologically proven axillary metastatic lymph nodes.  J Clin Oncol. 2002;  20 1304-1310
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 11 Scholl S M, Fourquet A, Asselain B, Pierga J Y, Vilcoq J R, Durand J C, Dorval T, Palangie T, Jouve M, Beuzeboc P. et al . Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery: preliminary results of a randomised trial: S6.  Eur J Cancer. 1994;  30 A 645-652
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Bonadonna G, Veronesi U, Brambilla C, Ferrari L, Luini A, Greco M, Bartoli C, Coopmans de Yoldi G, Zucali R, Rilke F. Primary chemotherapy to avoid mastectomy in tumors with diameters of three centimeters or more.  J Natl Cancer Inst. 1990;  82 1539-1545
    PubMedGoogle Scholar
  • 13 Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, Ferrari L, Moliterni A, Terenziani M, Zambetti M. Primary chemotherapy in operable breast cancer. Eight year experience at the Milan Cancer Institute.  J Clin Oncol. 1998;  16 93-100
    PubMedGoogle Scholar
  • 14 Hortobagyi G N, Ames F C, Buzdar A U, Kau S W, McNeese M D, Paulus D, Hug V, Holmes F A, Romsdahl M M, Fraschini G. Management of stage III breast cancer with primary chemotherapy, surgery and radiation therapy.  Cancer. 1988;  62 2507-2516
    PubMedGoogle Scholar
  • 15 Sinn H P, Schmid H, Junkermann H, Huober J, Leppien G, Kaufmann M, Bastert G, Otto H F. Histologische Regression des Mammakarzinoms nach primärer (neoadjuvant) Chemotherapie.  Geburtsh Frauenheilk. 1994;  54 552-558
    PubMedGoogle Scholar
  • 16 de Matteis A, Nuzzo F, D'Aiuto G, Labonia V, Landi G, Rossi E, Mastro A A, Botti G, De Maio E, Perrone F. Docetaxel plus epidoxorubicin as neoadjuvant treatment in patients with large operable or locallyadvanced carcinoma of the breast.  Cancer. 2002;  94 895-901
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Wallwiener D, Diel J, Solomayer E F, Schoenmakers C, Grischke E M, Junkermann H, Sinn H P, Kaufmann M, Bastert G. Neoadjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Mammakarzinomen: Tumorregression und perioperative Komplikationen.  Geburtsh Frauenheilk. 1997;  57 1-7
    PubMedGoogle Scholar
  • 18 Fisher B, Bryant J, Wolmark N. Effect of pre-operative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer.  J Clin Oncol. 1998;  16 2672-2685
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 19 Bonadonna G, Valagussa P, Zucali R, Salvadori B. Primary chemotherapy in surgically resectable breast cancer.  CA Cancer J Clin. 1995;  45 227-243
    PubMedGoogle Scholar
  • 20 Smith I E, Lipton L. Preoperative/neoadjuvant medical therapy for early breast cancer.  Lancet Oncol. 2001;  2 561-570
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 21 Scholl S M, Beuzeboc P, Harris A L, Pierga J Y, Asselain B, Palangie T, Dorval T, Jouve M, Dieras V, Pouillart P. Is primary chemotherapy useful for all patients with primary invasive breast cancer?.  Recent Results Cancer Res. 1998;  152 217-226
    PubMedGoogle Scholar
  • 22 Smith I C, Heys S D, Hutcheon A W, Miller I D, Payne S, Gilbert F J, Ah-See A K, Eremin O, Walker L G, Sarkar T K, Eggleton S P, Ogston K N. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel.  J Clin Oncol. 2002;  20 1456-1466
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 23 Brain E, Garrino C, Misset J L, Carbonero I G, Itzhaki M, Cvitkovic E, Goldschmidt E, Burki F, Regensberg C, Pappo E, Hagipantelli R, Musset M. Long-term prognostic and predictive factors in 107 stage II/III breast cancer patients treated with anthracycline-based neoadjuvant chemotherapy.  Br J Cancer. 1997;  75 1360-1367
    PubMedGoogle Scholar
  • 24 Buchholz T A, Hill B S, Tucker S L, Frye D K, Kuerer H M, Buzdar A U, McNeese M D, Singletary S E, Ueno N T, Pusztai L, Valero V, Hortobagyi G N. Factors predictive of outcome in patients with breast cancer refractory to neoadjuvant chemotherapy.  Cancer J. 2001;  7 413-420
    PubMedGoogle Scholar
  • 25 Kuerer H M, Newman L A, Fornage B D, Dhingra K, Hunt K K, Buzdar A U, Ames F C, Ross M I, Feig B W, Hortobagyi G N, Singletary S E. Role of axillary lymph node dissection after tumor downstaging with induction chemotherapy for locally advanced breast cancer.  Am Surg Oncol. 1998;  5 673-680
    PubMedGoogle Scholar
  • 26 Solomayer E F, Diel I J, Salanti G, Hahn M, Gollan C, Schutz F, Bastert G. Time independence of the prognostic impact of tumor cell detection in the bone marrow of primary breast cancer patients.  Clin Cancer Res. 2001;  7 4102-4108
    PubMedGoogle Scholar
  • 27 Pantel K, Cote R J, Fodstad O. Detection and clinical importance of micrometastatic disease.  J Natl Cancer Inst. 1999;  91 1113-1124
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 28 Burkhardt R, Frisch B, Kettner G. The clinical study of micrometastatic cancer by bone biopsy.  Bull Cancer. 1980;  67 291-305
    PubMedGoogle Scholar
  • 29 Frisch B, Bartl R, Mahl G, Burkhardt R. Scope and value of bone marrow biopsies in metastatic cancer.  Inv Met. 1994;  4 (Suppl 1) 12-30
    PubMedGoogle Scholar
  • 30 Solomayer E-F, Diel I J, Krempien B, Meyberg G C, Gollan C, Krainick U, Wallwiener D, Bastert G. Results of iliac crest biopsies taken from 1465 patients with primary breast cancer.  J Cancer Res Clin. 1998;  124 44-48
    PubMedGoogle Scholar
  • 31 Funke I, Schraut W. Meta-analyses of studies on bone marrow micrometastases: an independent prognostic impact remains to be substantiated.  J Clin Oncol. 1998;  16 557-566
    PubMedGoogle Scholar
  • 32 Braun S, Pantel K, Muller P, Janni W, Hepp F, Kentenich C R, Gastroph S, Wischnik A, Dimpfl T, Kindermann G, Riethmuller G, Schlimok G. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer.  N Engl J Med. 2000;  342 525-533
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 33 Mansi J L, Gogas H, Bliss J M, Gazet J C, Berger U, Coombes R C. Outcome of primary breast cancer patients with micrometastases: a long-term follow-up study.  Lancet. 1999;  354 197-202
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 34 Diel I J, Kaufmann M, Solomayer E-F, Wallwiener D, Gollan C, Goerner R, Kaul S, Costa S D, von Minckwitz G, Holle R, Bastert R. Prognostische Bedeutung des Tumorzellnachweises im Knochenmark im Vergleich zum Nodalstatus beim primären Mammakarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 1997;  57 333-341
    PubMedGoogle Scholar
  • 35 Diel I J, Kaufmann M, Costa S D, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer E F, Kaul S, Bastert G. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery - prognostic value in comparison with nodal status.  J Natl Cancer Inst. 1996;  88 1652-1658
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 36 Pantel K, Schlimok G, Braun S, Kutter D, Lindemann F, Schaller G, Funke I, Izbicki J R, Riethmuller G. Differential expression of proliferation-associated molecules in individual micrometastatic carcinoma cells.  J Natl Cancer Inst. 1993;  85 1419-1424
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 37 Heiss M M, Allgayer H, Gruetzner K U, Funke I, Babic R, Jauch K W, Schildberg F W. Individual development and uPA-receptor expression of disseminated tumour cells in bone marrow: a reference to early systemic disease in solid cancer.  Nat Med. 1995;  1 1035-1039
    PubMedGoogle Scholar
  • 38 Solomayer E-F, Diel I J, Meyberg G C, Gollan C, Bode S, Wallwiener D, Bastert G. Prognostic relevance of cathepsin d detection in micrometastatic cells in the bone marrow of patients with primary breast cancer.  Breast Cancer Res Treat. 1998;  49 145-154
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 39 Solomayer E-F, Diel I J, Wallwiener D, Bode S, Meyberg G, Sillem M, Gollan C, Kramer M D, Krainick U, Bastert G. Prognostic relevance of urokinase plasminogen activator in micrometastatic cells in the bone marrow of patients with primary breast cancer.  Br J Cancer. 1997;  76 812-818
    PubMedGoogle Scholar
  • 40 Strobl B, Janni W, Rjosk D, Bergauer F, Kriegel S, Rack B, Sommer H, Dimpfl T. Erfolge und Komplikationen der brusterhaltenden Mammakarzinomtherapie - Ergebnisse einer Langzeitbeobachtung.  Geburtsh Frauenheilk. 2002;  62 155-162
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 41 Terpe H-J, Broer K-H, Liese A, Vogel C U. Die Anzahl axillärer Lymphknoten von Patientinnen mit einem invasiven Mammakarzinom korreliert mit der N- und T-Klassifikation und dem Tumorgrad.  Geburtsh Frauenheilk. 2002;  62 1077-1080
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar
  • 42 Carmanns B, Fiedler V, Poleska W. Interdisziplinäre Kooperation von Radiologen, Pathologen und Gynäkologen bei der Differenzialdiagnose des frühen Mammakarzinoms und benigner nicht tastbarer Herdbefunde.  Geburtsh Frauenheilk. 2001;  61 857-862
    Article in Thieme ConnectPubMedGoogle Scholar

Dr. med. Erich-Franz Solomayer

Universitäts-Frauenklinik Tübingen

Calwerstraße 7

72076 Tübingen

Email: erich.solomayer@med.uni-tuebingen.de

      >