Pseudomyxoma peritonei - Neue Hoffnungen durch innovatives Behandlungskonzept

Meine sehr verehrten Damen und Herren,

die Behandlung des Pseudomyxoma peritonei hat sich in den letzten Jahren geändert und dementsprechend wurde auch die Prognose dieser Erkrankung in ein neues Licht gestellt . Die Hoffnungen sind durchaus berechtigt und ich möchte Ihnen heute das neue therapeutische Konzept darstellen.

Was ist denn überhaupt das Pseudomyxoma peritonei? Es handelt sich um ein klinisches Syndrom, d. h. mehrere Erkrankungen können sich dahinter verbergen, charakteristisch bleibt aber das Vorhandensein von gallertartigen Massen im Bauchraum. Die typischen Schleimmassen, die die Diagnose des Pseudomyxoma peritonei schon auf den ersten Blick ermöglichen, sind in der Abb. [1] dargestellt. Dass die Erkrankung meist von dem Blinddarm ausgeht, hat Frankel 1901 beschrieben, allerdings ist das Pseudomyxom bereits 1842 erstmals von Rokitansky erwähnt worden [5]. In Deutschland erkranken jährlich ca. 100 Patienten an einem Pseudomyxom, d. h. wir müssen mit ca. 80 neuen Fällen im Jahr rechnen.

Abb. 1 Muzinmassen bei Pseudomyxoma peritonei.

Wie bereits erwähnt, sind sehr häufig Erkrankungen des Blinddarmes diejenigen, die das Pseudomyxoma peritonei verursachen. Diese können gutartig oder bösartig sein. Oft liegt eine sog. Appendixmukozele vor. Der schleimproduzierende Tumor ist im Blinddarm entstanden und führt zu einer Ruptur der Wand. Die dadurch freigesetzten Schleimmassen verbreiten sich im Bauchraum. Die Ruptur des Tumors in den Bauchraum kann auch bei der mikroskopischen Untersuchung des Blinddarmes nachgewiesen werden. Außerhalb der Appendixwand lassen sich schleimproduzierende Zellen erkennen. Bösartige Erkrankungen stehen als Ursache des Pseudomyxoma peritonei im Vordergrund. Das schleimbildende Appendixkarzinom hat zwar unter den kolorektalen Karzinomen die bessere Prognose, allerdings ändert sich diese beim Vorhandensein von Absiedlungen am Bauchfell, wie im Stadium Dukes D, und ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 6 % sehr eingeschränkt. Gerade in diesen Fällen bestand also ein dringender Bedarf an verbesserten Therapieformen.

Im Bauchraum ist in geringen Mengen immer eine peritoneale Flüssigkeit vorhanden, die das Gleiten der inneren Organe und der Darmschlingen gegeneinander ermöglicht. Diese Flüssigkeit wird von den Bauchfellzellen produziert, zirkuliert entlang typischer Spülstraßen (parakolisch, entlang des Dünndarmmesenteriums, im kleinen Becken, subhepatisch), um dann durch die Zwerchfellporen wieder aufgenommen zu werden. Tumorzellen nehmen den gleichen Weg, wobei die Schwerkraft, die Dünndarmperistaltik und das Vorhandensein von Adhäsionsmolekülen der Tumorzellen eine weitere Rolle spielen. Es kommt zu einem typischen Verteilungsmuster mit Vorhandensein von Tumormassen unter den beiden Zwerchfellkuppeln, im Bereich des Omentums, der dadurch tumorös transformiert erscheint, subhepatisch, in den parakolischen Rinnen und im kleinen Becken wobei der darunter liegende Dünndarm tumorfrei ist. Durch eine Computertomographie lässt sich bereits präoperativ das Ausmaß der Erkrankung vermuten (Abb. [2]).

Abb. 2 Computertomographische Darstellung der Peritonealkarzinose im Ober- und Unterbauch.

Ich möchte Ihnen anhand der Daten unserer Patienten mit einer Peritonealkarzinose und Pseudomyxoma peritonei das Behandlungskonzept darstellen [7]. Die 25 Patienten waren im Schnitt 58 Jahre alt, mehrheitlich männlich und in einem relativ guten Allgemeinzustand (WHO 0 und 1).

Der erste Schritt in der Behandlung ist die Operation. Es handelt sich meist um einen ausgedehnten Eingriff, bei dem alle Tumormassen und alle Tumorknoten entfernt werden müssen. Über eine mediane Oberbauch- und Unterbauchlaparotomie wird durch eine parietale Peritonektomie mit einer multiviszeralen Resektion eine Tumorfreiheit angestrebt. Dabei werden große Anteile des Bauchfells, aber auch Anteile der inneren Organe entfernt. So eine Operation kann durchaus 6 bis 10 Stunden dauern. Da die Tumoren häufig an bestimmten Stellen im Bauchraum lokalisiert sind, basiert die Operation in der Regel auf mehreren Verfahren der Peritonektomie, die wie folgt systematisiert werden können: die Peritonektomie des rechten oberen Quadranten (Abb. [3]), die Resektion des Omentum minus und die Cholezystektomie, die Magenteilresektion, die Peritonektomie des linken oberen Quadranten, die Omentektomie und Splenektomie sowie die Peritonektomie im kleinen Becken mit Resektion des Rektosigmoids [8]. Für eine komplette makroskopische Zytoreduktion sind nicht zwangsläufig alle sechs Verfahren durchzuführen, operiert werden müssen nur die befallenen Anteile. Bei unseren Patienten waren im Schnitt fünf Verfahren pro Patient notwendig.

Abb. 3 Durchführung der Peritonektomie im rechten Oberbauch (das abpräparierte Peritoneum parietale - mit einem Pfeil markiert - wird zusammen mit der Leber nach ventro-medial retrachiert).

Im Anschluss an die Operation wird eine erwärmte Chemotherapie im Bauchraum durchgeführt. Ziel ist, die Tumorreste zu zerstören, die mit den Augen nicht zu sehen sind [1]. Der Vorteil der direkten Chemotherapie im Bauchraum ist das Erreichen deutlich höherer Konzentrationen vor Ort (20- bis 600fach), die nach einer intravenösen Gabe wegen der Peritoneum-Plasma-Barriere nicht zu erreichen sind. Die Hyperthermie allein hat einen zytotoxischen Effekt und erhöht auch die antimitotische Wirkung der Zytostatika.

Das neue Behandlungskonzept kombiniert also die drei beschriebenen Verfahren, und zwar die modifizierte Operationstechnik mit der intraperitonealen Chemotherapie und der Hyperthermie. Bisher bestand die Behandlung allein aus der Operation, bei der die Schleimmassen u. U. mit Tumoranteilen entfernt wurden. Dadurch konnte lediglich eine vorübergehende Erleichterung der Beschwerden des Patienten erzielt werden, allerdings war der Einfluss auf die Prognose nicht nennenswert.

Die Chemotherapie wird mit einer Rollerpumpe durchgeführt [6]. Die Zytostatikalösung wird auf 42° C erwärmt und über einen speziellen Katheter in den Bauchraum eingebracht. Über drei weitere Drainagen wird die Spülflüssigkeit abgesaugt und rezirkuliert. Die Chemotherapie kann bei geschlossenem oder offenem Bauchraum durchgeführt werden. Nachteilig erscheint bei der geschlossenen Therapie die inhomogene Verteilung der Zytostatikalösung, wie in der Technetium-Szintigraphie darstellbar. Der rechte Oberbauch kann von der Lösung nicht erreicht werden (Abb. [4]). Dieser Nachteil wird durch das offene Verfahren beseitigt. Mit der Hand wird die Zytostatikalösung homogen im gesamten Bauchraum verteilt.

Abb. 4 Schema der intraperitonealen Chemotherapie, rechts die Darstellung eines peritonealen Szintigramms bei geschlossener Therapie.

Es gibt lediglich 30 Zentren (in 17 Länder) weltweit, die eine solche kombinierte Therapie durchführen. Dabei variiert die Technik von Zentrum zu Zentrum, Einzelheiten sind in Tab. [1] aufgelistet. Wir setzen Mitomycin C und Cisplatin ein, in 2 Liter Perfusat gelöst, mit einer Flussrate von 500 ml/min, bei 42 Grad über 60 Minuten und im offenen Verfahren.

Tab. 1 Technische Parameter der hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie Autor Therapie Volumen(Liter) Flussrate(ml/min) Temperatur(Celsius) Dauer(min) Verfahren Elias MMC 2,5 - 41-43 60 offen Loggie MMC 3 600-800 39-40 60-120 offen Beaujeard MMC 4-6 500 41-44 90 geschlossen Pocheron MMC - 900 42 60 geschlossen Fujimoto MMC 3-4 500-3000 43-44 120 geschlossen Yonemura MMC/CP 8 - 42-43 60 offen Sugarbaker MMC/CP 2 - 42-43 90 offen MHH MMC/CP 2 350 - 500 41-42 60 offen

Dieses aggressive Konzept ist mit einer erhöhten Morbidität verbunden, allerdings sind viele Komplikationen Ausdruck der Nebenwirkungen der Zytostatika. Die in der Literatur angegebene Morbidität variiert von 27 bis 55 %. Natürlich fällt bei größeren Patientenkollektiven auch der Effekt der Lernkurve geringer aus. So beträgt die Morbidität in das Washington Cancer Institute 27 %, wobei hier eine Erfahrung von über 400 Operationen bei Appendixkarzinom mit Peritonealkarzinose vorliegt. In unserem Patientenkollektiv war eine Komplikationsrate von 41 % zu verzeichnen, wobei der Anteil der chirurgischen Morbidität geringer ausfiel.

Dass die komplette Zytoreduktion entscheidend für die Prognose ist, zeigen die Kurven der Überlebenswahrscheinlichkeit im eigenen Patientenkollektiv (Abb. [5]). Mit einer 4-Jahre-Überlebensrate von ca. 67 % nach kompletter Zytoreduktion sind die Ergebnisse durchaus ermutigend. Diese Daten entsprechen auch der Erfahrung anderer Zentren (Memorial Sloan-Kettering 70 %, Mayo Clinic 53 % und Washington Cancer Institute 50 % für das gesamte Patientenkollektiv) [3] [9].

Abb. 5 Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit einer Peritonealkarzinose nach inkompletter bzw. kompletter Zytoreduktion in Kombination mit einer intraperitonealen Chemotherapie.

Selbst nach dieser radikalen Therapie besteht die Gefahr eines Rezidives, sei es im Bereich der Laparotomie-Narbe oder an verschiedenen Stellen im Bauchraum. Auch in diesen Situationen ist eine erneute Therapie möglich. Sieben Jahre nach der Erstbehandlung konnten wir ein Rezidiv im Oberbauch und im kleinen Becken bei einem Patienten entfernen.

Mit zunehmender Erfahrung wurde klar, wie wichtig die Auswahl der Patienten für den Erfolg der Therapie ist. Als eines der wichtigsten Kriterien hierzu erwies sich das PCI (Peritoneal Cancer Index). Die Berechnung erfolgt durch die Summierung der Größe der Tumorknoten (0 = kein Tumor, 1 = Tumorknoten bis zu 0,5 cm, 2 = Tumorknoten bis zu 5 cm und 3 = Tumorknoten größer als 5 cm in Durchmesser) aus 12 verschiedenen Regionen: periumbilical, rechtes oberes Abdomen, Epigastrium, linkes oberes Abdomen, linke Flanke, linkes unteres Abdomen, kleines Becken, rechtes unteres Abdomen, rechte Flanke, oberes Jejunum, unteres Jejunum, oberes Ileum, unteres Ileum. Dadurch ist eine Quantifizierung des Befundes möglich, wichtig nicht nur für die Therapie, sondern auch für den Datenvergleich unterschiedlicher Zentren.

Zusammenfassend wird hier unser Vorgehen dargestellt (Abb. [6]). Mit Hilfe der Computertomographie des Thorax, Abdomens und des kleinen Beckens erfolgt zunächst die PCI-Bestimmung. Sollte der Index unter 12 liegen, streben wir die Operation an. Bei intraoperativer Bestätigung der Index-Werte unter 12 führen wir die Operation wie beschrieben durch und wenn eine komplette Zytoreduktion gelingt, erfolgt auch die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie. Sollte dies nicht gelingen, erfolgt eine systemische Chemotherapie und eine Operation nur bei Symptomen, häufig bei drohendem Darmverschluss. Der ideale Kandidat für eine erfolgreiche Behandlung ist also der Patient in einem guten Allgemeinzustand, ohne hämatogene und möglichst auch ohne lymphogene Metastasen, mit einem histologisch wenig invasiven Karzinom, ohne Befall des Dünndarmes, mit einen PCI kleiner 12, bei dem eine makroskopisch komplette Zytoreduktion erreicht werden kann.

Abb. 6 Behandlungskonzept bei Peritonealkarzinose.

Die Erkrankung des Bauchraumes von der Appendix ausgehend stellt das Paradebeispiel für das beschriebene multimodale Konzept dar. Aber auch andere Tumorentitäten können möglicherweise eine Indikation darstellen [4]. Insbesondere für das kolorektale Karzinom mit Peritonealkarzinose liegen die Daten einer prospektiven randomisierten Studie vor. In Amsterdam wurde die Hälfte der Patienten (Gesamtkollektiv n = 103) mit der beschriebenen kombinierten Therapie, die andere Hälfte mit der bisherigen standardisierten Therapie behandelt. Es zeigten sich signifikante Unterschiede bezüglich der Prognose, mit besseren Ergebnissen nach der multimodalen Behandlung (22 Monate versus 12 Monate medianes Überleben). Die Studie wird demnächst in den New England Journal of Medicine publiziert werden.

Meine Damen und Herren, bereits vor 150 Jahren hat der berühmte deutsche Chirurg Theodor Billroth (1829 - 1894) behauptet: „Es unterliegt keinem Zweifel, dass es besser wäre, wenn solche Operationen überhaupt nicht müssten unternommen werden und ich zweifle keinen Augenblick, dass Mittel gefunden werden, um Carcinome zur Heilung zu bringen: Bis dahin werden wir aber so vielen wie möglich durch operative Eingriffe zu helfen versuchen.”

Wie aktuell ist dieser Gedanke auch heute! Es wäre besser, wenn solche Operationen gar nicht unternommen werden müssten. Es wäre besser, wenn eine Peritonealkarzinose gar nicht entstehen würde. Verhinderung ist besser als Behandlung. Dieser Gedanke führte zu unseren experimentellen Studien.

Wir wissen, dass intraperitoneale Tumorzellen einen negativen unabhängigen Prognosefaktor darstellen. Während der Resektion werden Tumorzellen intraperitoneal freigesetzt, sei es bei der Lymphadenektomie, bei der Durchtrennung der Darmwand oder einfach nach Manipulation am Tumor.

Es kann eine intraperitoneale hypertherme Chemotherapie durchgeführt werden. Allerdings zeigt diese keine Wirkung gegen mitotisch inaktive Zellen, sie ist zudem mit einer erhöhten Morbidität assoziiert und führt in den bisherigen Studien zwar zu einer reduzierten Inzidenz, aber nicht zu einer Verhinderung der Entstehung einer Peritonealkarzinose. So entstand der Gedanke, adjuvant eine intraperitoneale Immuntherapie durchzuführen. Da hierzu klinische Daten so gut wie gar nicht existieren, war unser Gedanke zunächst im experimentellen Modell zu überprüfen.

Als Erstes haben wir uns eine Zielscheibe für die Immuntherapie ausgesucht. Geeignet erschien uns das 17-1A-Antigen. Dieses Membranglykoprotein der Familie Ep-CAM wird einerseits von vielen gastrointestinalen Karzinomen an der Zelloberfläche exprimiert. Wir konnten es bei 96 % der eigenen Patienten mit einem Magenkarzinom nachweisen. Andererseits ist dieses Antigen in Lymphknoten, Gefäßen, Bindegeweben und Bauchfellzellen nicht nachzuweisen. Somit konnten wir im Falle einer gezielten Behandlung mit monoklonalen Antikörpern von einer selektiven Bindung an den Tumorzellen ausgehen.

Zunächst haben wir im Labor den Effekt der Immuntherapie überprüft. Als Target setzten wir eine Magenkarzinomzelllinie ein (MKN-45), die das 17-1A-Antigen nachweislich in der Durchflusszytometrie exprimiert. Als Effektoren der Therapie setzten wir den murinen monoklonalen Antikörper 17-1A und lymphokin aktivierte Killerzellen ein, die aus den weißen Blutkörperchen gesunder Spender isoliert wurden. Bei zunehmenden Mengen an Effektoren zeigte sich im Zytotoxizitäts-Test eine Zunahme der Zytolyse (Abb. [7]).

Abb. 7 Ergebnisse der durchflusszytometrischen Bestimmung der Expressionsdichte des 17-1A-Antigens für die MKN-45-Zelllinie, rechts Ergebnisse des Zytotoxizitäts-Tests (Cr⁵¹-Test, Effektor: LAK-Zellen plus IL-2 und 17-1A-Antikörper-Target: MKN-45-Zellen).

In vivo wurde dann mit der MKN-45-Zelllinie eine Peritonealkarzinose in der Bauchhöhle einer immundefizienten Maus (SCID) induziert [2]. Drei Stunden nach der Tumorzellinokulation wurden Antikörper und lympokinaktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) in unterschiedlichen Dosierungen verabreicht, um die intraoperative Situation nach Resektion eines Primärtumors zu reproduzieren [10]. Die Induktion der Peritonealkarzinose wurde 4 Wochen später durch das Opfern der Tiere nachgewiesen, die einzelnen Knoten wurden entfernt und die Tumormassen zwecks Quantifizierung gewogen. Auch histologisch wurde der Tumor in Ganzkörperschnitten oder in der Immunhistochemie untersucht (Abb. [8]).

Abb. 8 Immunhistochemischer Nachweis des 17-1A-Antigens bei der Maus mit Peritonealkarzinose: Es liegen solide Karzinomballen mit ausgeprägter Zell- und Kernpleomorphie sowie zahlreicher Mitosefiguren vor.

Am Ende wurden die mittleren Tumormassen der verschiedenen Gruppen analysiert. Bei der Kontrollgruppe ohne Therapie zeigte sich eine mittlere Tumormasse von 630 µg. Diese konnte nach 10 µg AK- und 20 - 50 Mio LAK-Zellen signifikant reduziert werden. Nach 100 µg AK- und 50 Mio LAK-Zellen konnte eine Tumorfreiheit erreicht werden (Abb. [9]).

Abb. 9 Einfluss der kombinierten Antikörper- und LAK-Zellen-Therapie in unterschiedlichen Dosierungen auf das Tumorgewicht nach intraperitonealer Inokulation von Magenkarzinom-Zellen bei der SCID-Maus.

Meine Damen und Herren, ich darf zusammenfassen, dass für gut ausgewählte Patienten das vorgestellte multimodale Therapiekonzept eine realistische Heilungschance darstellt. In den durchgeführten experimentellen Versuchen führte die lokale Immuntherapie zu einer deutlichen Tumorreduktion, z. T. zur Tumorfreiheit.

Wie alle Wissenschaftler, sollten auch Chirurgen mit der Interpretation eigener Ergebnisse kritisch umgehen. Vorsichtig und bedingt sollte man auch die vorgestellten Daten analysieren. Wichtig für den Erfolg ist dabei, den für die Therapie gut geeigneten Patienten zu identifizieren. Die geeignete Krankheitsbilder und die Details der Behandlung sollen durch prospektiv randomisierte Studien in der Zukunft besser definiert werden.

• 1 Alexander H R, Buel J F, Fraker D. Rationale and clinical status of continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal carcinomatosis.  PPO Updates. 1995;  9 - 9
• 2 Bankert R B, Eglimez N K, Hess S. Human-SCID Mouse chimeric models for the evaluation of anti-cancer therapies.  Trends in immunology. 2001;  22 386-393
• 3 Ceelen W P, Hesse U, de Hemptinne B, Pattyn P. Hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion in the treatment of locally advancedintra-abdominal cancer.  Br J Surg. 2000;  87 006-1015
• 4 Elias D, Blot F, El Otmany A, Antoun S, Lasser P, Boige V, Rougier P, Ducreux M. Curative treatment of peritoneal carcinomatosis arising from colorectal cancer by complete resection and intraperitoneal chemotherapy.  Cancer. 2001;  92 71-76
• 5 Hinson F L, Ambrose N S. Pseudomyxoma peritonei.  Br J Surg. 1998;  85 1332-1339
• 6 Jähne J, Piso P, Schmoll E, Schmoll E, Sterzenbach H, Paul H, Pichlmayr R. Intraoperative (hypertherme) intraperitoneale Chemotherapie - Überlegungen und Aspekte zum sicheren intra- und postoperativen Umgang mit Zytostatika.  Langenbecks Arch Chir. 1997;  382 8-14
• 7 Piso P, Werner U, Bektas H, Bornscheuer A, Manns M P, Schlitt H J, Klempnauer J. Improved prognosis following peritonectomy procedures and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of appendiceal carcinoma.  Eur J Surg Oncol. 2001;  27 286-290
• 8 Sugarbaker P H. Peritonectomy procedures.  Ann Surg. 1995;  221 29- 42
• 9 Sugarbaker P H, Chang D. Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy.  Ann Surg Oncol. 2000;  6 727-731
• 10 Zeidler R, Reisbach G, Wollenberg B, Lang S, Chaubal S, Schmitt B, Lindhofer H. Simultaneous activation of T cells and accessory cells by a new class of intact bispecific antibody results in efficient tumor cell killing.  J Immunology. 1999;  163 1246-1252