Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Prävention von Pneumonien bei erworbenem Immundefizit

I. Einleitung

Epidemiologie

Pulmonale Infektionen sind häufige Erkrankungen bei immunkompromittierten Patienten, da die tiefen Atemwege eine entscheidende Rolle in der Auseinandersetzung zwischen Umweltnoxen und dem inneren Wirtsmilieu spielen. Alle Faktoren, die mit Beeinträchtigung der systemischen Wirtsabwehr einhergehen, können zur Etablierung pulmonaler Infektionen führen. In der Vergangenheit handelte es sich in der Erwachsenenmedizin um seltene Komplikationen. Angeborene Immundefizienzen standen im Vordergrund. Sie manifestierten sich in der Kindheit und aufgrund limitierter Behandlungsmöglichkeiten erreichte die Mehrzahl der Patienten das Erwachsenenalter nicht. Dies hat sich in den letzten 30 Jahren grundlegend geändert. Die Entwicklung hochwirksamer zytotoxischer Medikamente revolutionierte die Behandlung maligner Tumoren und autoimmuner Erkrankungen. Aufgrund neuer Operationstechniken und immunsuppressiver Verfahren wurde die Transplantation von Knochenmark und einer Reihe solider Organe mit guten Langzeitergebnissen möglich. Mit diesen Fortschritten nahm die Anzahl immunsupprimierter Patienten kumulativ zu. So wurden 1999 in Deutschland 3896 Transplantationen solider Organe ( 47/1 000 000 Einwohner) vorgenommen [1].

Parallel dazu gelang es, die Betreuung von Patienten mit angeborenen Immundefekten zu verbessern, so dass auch diese zunehmend häufiger das Erwachsenenalter erreichen. Letztlich hat die weltweite Epidemie mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und dem damit verbundenen T-Helferzelldefizit zu einer zusätzlichen Häufung von Pneumonien bei schwerer Immuninkompetenz geführt. Die HIV-Pandemie bringt es mit sich, dass sich ein relevanter Anteil von zunächst als ambulant erworben klassifizierten Pneumonien als Infektionen immunkompromittierter Menschen erweist. In Westeuropa leben etwa 520 000 HIV-Infizierte [2]. Vor Beginn einer effizienten antiretroviralen Therapie betrug der Anteil von HIV-Infizierten im Stadium AIDS etwa 10 %. Er hat sich allerdings seit Einführung der antiretroviralen Kombinationstherapie deutlich reduziert. Die Anzahl von AIDS-Neuerkrankungen erhöhte sich von 1988 bis 1995 von 10 000 auf 25 000 Fälle jährlich und fiel seitdem auf 15 000 Fälle in Westeuropa. Der mit der Therapie verbundene Anstieg der T-Helferzellzahlen ist jedoch grundsätzlich vorübergehend, da sich im Laufe der Therapie Resistenzen bei HI-Viren ausbilden können. Daher ist es fraglich, ob der Rückgang opportunistischer Infektionen in den nächsten Jahren anhält.

Methodische Vorbemerkung

Aufgrund der stürmischen Entwicklung in der Epidemiologie von Pneumonien bei Immundefizienz ist es verständlich, dass Diagnose- und Therapieansätze zunächst probatorisch eingesetzt wurden. So wurden bei Infektionen im Rahmen von Fieber unter Neutropenie erst nach 1980 systematische Studien durchgeführt. Dies führte ab 1990 zu ersten empirisch begründeten Therapieempfehlungen [3] [4]. Die Verwendung avancierter diagnostischer Methoden wie der bronchoalveolären Lavage und der thorakalen Computertomographie wurde zumeist ohne empirische Grundlage empfohlen [5] [6]. Da die Daten, die klinischen Entscheidungen in der Diagnostik und Therapie zugrunde liegen, inhomogen sind, ist bei der Formulierung von klinischen Empfehlungen zu fordern, dass eine Wertung der Evidenz, die der Empfehlung zugrunde liegt, vorgenommen wird. Die Verbindlichkeit einer Empfehlung sollte von der Solidität der wissenschaftlichen Evidenz abhängig sein. Im Folgenden wird daher eine Rangfolge von Evidenzen verwandt, die auf der Aussagekraft und Validität klinischer Studien und Beobachtungen fußt (Tab. [1]).

Diese Empfehlungen wenden sich an im ambulanten und stationären Bereich tätige Internisten und Pneumologen, die an der Betreuung von Patienten mit Immundefizienzen beteiligt sind. Sie sollen eine rasche Orientierung insbesondere für nichtspezialisierte Kollegen bieten, die die initiale Diagnostik und Therapie von respiratorischen Erkrankungen bei Immundefizit durchführen, Kollegen anderer Fachdisziplinen hinsichtlich der pneumologischen Diagnostik und Therapie bei ihren Patienten beraten oder eine Langzeittherapie bzw. -prophylaxe überwachen. Wegen der Vielfalt der Erkrankungen wurde eine relativ detaillierte Darstellung gewählt, um dem Anwender die Möglichkeit zum Nachlesen einzelner Maßnahmen zu bieten. Die wissenschaftlichen Grundlagen der angegebenen Evidenz wurden durch eine computergestützte Literaturrecherche (Medline) zum Thema erarbeitet. Hierbei wurde die internationale Literatur seit 1980 erfasst. Das Material wurde durch eine Expertengruppe auf einem Arbeitstreffen diskutiert und gewertet. Der im Anschluss hieran entstandene Entwurf zirkulierte mehrfach innerhalb der Arbeitsgruppe. Die Mitglieder der Expertengruppe erhielten keine finanzielle Unterstützung von Dritten. Die Leitlinie wurde dem Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie zugeleitet und am 11. 9. 2002 nach Überarbeitung angenommen. Zur weiteren Verbreitung der Leitlinie folgt eine Internet-Zusammenfassung, die auf der Webseite der DGP publiziert wird. Eine Aktualisierung dieser Leitlinie ist in 3 Jahren geplant.

Grundlagen der mikrobiologischen Diagnostik

Eine qualifizierte, in enger Abstimmung zwischen Kliniker und Mikrobiologen durchgeführte infektiologische Diagnostik ist von zentraler Bedeutung für die Versorgung immunkompromittierter Patienten mit pulmonalen Infiltraten. Auch der Kliniker sollte über orientierende Kenntnisse der Vorteile und Nachteile unterschiedlicher Erregernachweisverfahren und der erforderlichen logistischen Voraussetzungen verfügen. Den Empfehlungen ist daher eine Übersicht zur mikrobiologischen Diagnostik vorangestellt (Tab. [2]). Hierbei wird unterschieden zwischen Routineanforderungen, die bei jedem immunkompromittierten Patienten mit Verdacht auf Pneumonie erfolgen sollten, und Spezialanforderungen, deren Indikation im Einzelfall zu prüfen ist.

Tab. 1 Evidenzgrade Grad I Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie Grad II Evidenz aufgrund mindestens einer nichtrandomisierten, gut angelegten klinischen Studie, vorzugsweise Fall-Kontroll-Studien und Kohortenstudien, oder aufgrund überzeugender Ergebnisse einer unkontrollierten Beobachtung an einer Patientenserie Grad III Meinung von Experten des Gebietes auf der Basis klinischer Erfahrung, deskriptiver Beobachtungen oder aufgrund von publizierten Stellungnahmen von Expertenkomitees Tab. 2 Mikrobiologische Diagnostik von Pneumonien bei erworbenem Immundefizit Erreger diagnostischer Test Material und Transport Bemerkungen Chlamydia pneumoniae Spezialanforderung PCR Zellkultur BAL > 20 ml, für Kultur Transport in Spezialmedium: < 24 h 4 °C oder bei - 70 °C Asymptomatische pulmonale Kolonisierung bei HIV möglich. Wenn verfügbar, ist PCR-Diagnostik aus BAL optimal. Zellkultur ist wenig sensitiv, aber hochspezifisch - nur in Referenzlabors. Serologie Serum 1 ml Serologie wenig hilfreich: kein IgM in ELISA/Mikroimmunfluoreszenz und kein Titeranstieg bei Reinfektion, oft stark verzögerte IgG-Titeranstiege Legionella pneumophila, L. micdadei und andere Legionella spp. Spezialanforderung KulturMikroskopiePCR Sputum > 5 ml, BAL und Aspirate > 10 ml, PleurapunktatTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Häufig Granulozyten ohne mikroskopischen Bakteriennachweis im Sputum/BAL. Granulozytose im Sputum ist nicht immer ausgeprägt, daher Sputum auch bei geringer Granulozytenzahl kulturell untersuchen. Kultur ist mäßig sensitiv, PCR ist für klinische Materialien nicht kommerziell verfügbar. Blutkultur Blut > 15 mlBlutkulturmedium Anzucht ist diagnostisch definitiv - Rücksprache mit dem Labor wegen der Notwendigkeit blinder Subkulturen aus dem Blutkulturmedium erforderlich. Legionella-AG ELISA/RIA Urin 1 ml Transport: < 24 h RT Sensitiv und spezifisch; erfasst nur Legionella pneumophila der Serogruppe 1 (60 - 90 % der Isolate). Antigen bleibt oft Monate positiv, nicht zur Therapiekontrolle nutzbar. Mykobakterien (M. tuberculosis, NTM)Routineanforderung(Kultur, Mikroskopie) Spezialanforderung (PCR) KulturMikroskopie PCR für TB-Komplex 3 - 6 × Morgensputum, BAL und Aspirate > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g. Transport im wachsfreien Behälter ohne Zusätze:< 2 h RT; < 24 h 4 °C Schneller Transport, um Überwuchern durch Rachenflora zu verrmeiden. Kontamination durch Leitungswasser (nichttuberkulöse Mykobakterien [NTM]) vermeiden. PCR aus Originalmaterial bedarf weiterer Standardisierung. Negative Befunde sind wegen mäßiger Sensitivität kulturell zu bestätigen, positive Befunde nicht beweisend für eine aktive Tuberkulose. In die Bewertung müssen Klinik und Kulturresultat einbezogen werden. Hilfreich zur raschen Differenzierung TB/NTM. Blutkultur EDTA-Blut 7 ml oder Citrat-Blut 7 ml. Transport: < 1d RT Positive Blutkultur als Zeichen der systemischen Dissemination, häufig bei < 100 CD4+Zellen/µl. Mycoplasma pneumoniae Spezialanforderung Kultur BAL > 10 mlTransport: < 24 h 4 °C Kultur langwierig und wenig sensitiv, Überwuchern möglich. PCR ist vorzuziehen, aber nicht kommerziell verfügbar. Serologie Serum 1 ml Serologie (ELISA/KBR) zeigt i. d. R. rasche Titeranstiege. AK können > 1 Jahr persistieren. Nocardia asteroides, N. spp., aerobe Aktinomyzeten Spezialanforderung KulturMikroskopie BAL, Aspirate > 10 ml, Sputum > 5 ml. Transport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C (einige Nocardia spp. kälte-empfindlich!) Überwuchern durch Rachenflora in Sputum möglich. Bakteriämie ist selten. 90 % der Lungenmanifestationen sind durch N.-asteroides-Komplex verursacht. Verlängerte Bebrütungszeiten erforderlich. Speziesdifferenzierung im Speziallabor. Schwerste generalisierte Verläufe bei < 200 CD4+Zellen/µl. pyogene Bakterien (u. a. S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, GNEB, P. aeruginosa, Anaerobier) Routineanforderung KulturMikroskopie Morgensputum > 1 ml, BAL, Aspirate > 10 ml, für Quantifizierung 40 ml, Transport: < 2 h RT Granulozyten und Überwiegen einer Bakterienpopulation im Sputum-Grampräparat sprechen für Pneumonie durch pyogene Bakterien. Quantifizierung aus BAL sinnvoll: Monokultur mit Keimzahl ≥ 104 ist i. d. R. klinisch signifikant, bei antibiotischer Vortherapie auch geringere Keimzahlen. Niedrige Sensitivität der Kultur für Anaerobiernachweis bei Aspiration. Blutkultur Blut > 15 ml Blutkulturmedium Blutkulturentnahme vor Antibiose obligatorisch. Rhodococcus equi Spezialanforderung KulturMikroskopie Morgensputum > 1 ml, BAL und Aspirate > 10 ml, Lungenbiopsie 0,5 g. Transport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Überwuchern durch Rachenflora in Sputum möglich. Intrazelluläre grampositive Bakterien im Gram-Präparat. Aspergillus fumigatus u. a. Schimmelpilze (Fusarium spp., Penicillium spp., Mukormykose) Routineanforderung KulturMikroskopie 3 × Morgensputum > 3 ml, BAL, Aspirate > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g, Biopsie aus HautläsionenTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Kolonisation von Infektion schwer abzugrenzen, hoher prädiktiver Wert in Hochrisikosituation (z. B. Neutropenie)Definitive Diagnose durch mikroskopischen Nachweis der Invasivität in der Lungenbiopsie. Blutkultur Blut > 15 ml Blutkulturmedium Blutkulturen sind für Schimmelpilze mit Ausnahme von Fusarium spp. nicht hinreichend sensitiv. Aspergillus-Antigen(ELISA) Serum 1 mlTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Nur für Aspergillus spp. Diagnostisches Potenzial viel versprechend, aber nicht völlig abgeklärt. Wert liegt im Verlauf, nicht in Einzelseren. Bei v. a. invasive Aspergillose Kontrolle 1 - 3 ×/Woche. Positive Resultate nachtesten und kulturell/radiologisch bestätigen. Falsch pos. Resultate sind möglich bei Kontamination mit Sporen aus Staub Candida albicans und andere Hefen (Candida spp., Trichosporon spp. u. a.) Routineanforderung KulturMikroskopie Blutkultur Sputum > 1 ml, BAL > 10 ml, für Quantifizierung 40 ml. Lungengewebe > 0,5gTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °CBlut > 15 ml Blutkulturmedium Kolonisation ist von Invasion diagnostisch kaum abzugrenzen, Quantifizierung in BAL nur begrenzt hilfreich. Definitive Diagnose nur durch bioptischen Nachweis der Invasion im Lungengewebe. Speziesdifferenzierung ist wegen unterschiedlicher Resistenzprofile relevant (z. B. Fluconazolresistenz von C. krusei). Candida AG/AK-Nachweis Serum 1 ml < 24 h RT Die Sensitivität des AG-Nachweises ist bei pulmonaler Infektion gering und auch bei systemischer Infektion mäßig. Der Stellenwert des AK-Nachweises ist unklar. Die Serologie kann im Individualfall als Verlaufsparameter sinnvoll sein. Cryptococcus neoformans Spezialanforderung KulturMikroskopie Blutkultur BAL > 10 ml, nativer Liquor > 5 ml, Urin > 100mlTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °CBlut > 15 ml Blutkulturmedium Bei positivem pulmonalen Nachweis ist Lumbalpunktion wegen möglicher asymptomatischer ZNS-Invasion empfehlenswert. Antigen-Nachweis Serum 1 ml, nativer Liquor 1 mlTransport: <24 h RT Sensitiv bei disseminierter Infektion, falsch-neg. Resultate sind bei singulärer pulmonaler Läsion möglich. Falsch pos. Befunde bei Trichosporonosis möglich. Schlechte Prognose bei initialem Liquor-Titer > 1024. Bei AIDS-Patienten meist lebenslang persistierend. Pneumocystis carinii Spezialanforderung ImmunfluoreszenzMethenamin-Silberfärbung n. Grocott /Gomori (Zysten)Giemsa (orient. Schnellfärbung) induziertes Sputum > 3 ml, BAL, Aspirate > 10 ml. Transport ohne Zusätze: < 2 h RT; < 24 h 4 °CLungengewebe > 0,5 g, in sterile feuchte Gaze schlagen - nicht in Flüssigkeit: < 15 min RT, < 4 h 4 °C Induziertes Sputum nur bei symptomatischen HIV-Patienten in erfahrenen Labors, andere Materialien bei jeder Immunsuppression. Positives Resultat beweisend - jedoch ist Kreuzreaktivität mit Pilzstrukturen in der Immunfluoreszenz möglich. Positiver Befund oft noch unter Therapie. Cryptosporidium parvum Spezialanforderung mikroskopischer Direktnachweis Sputum > 1 ml, BAL und Aspirate > 10 mlTransport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Keine standardisierte Methode für respiratorische Materialien verfügbar. Toxoplasma gondii Spezialanforderung GiemsaPCR, Zellkultur BAL > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g Transport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Intra- und extrazelluläre Tachyzoiten in der Giemsa-Färbung beweisend.Auftreten bei < 50 CD4+Zellen/µl gehäuft. PCR und Kultur in Referenzzentren. Adenoviren Spezialanforderung Antigendirektnachweis Zellkultur, PCR BAL, Aspirate > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g, Transport: < 24 h 4 °C Kultur: Virustransportmedium Material in der Frühphase abnehmen. Bei HIV häufig Ausscheidung in Urin und Faeces, Signifikanz unklar.PCR für alle Subtypen als experimentelle Methode in Speziallabors. Serologie Serum 1 ml 4facher Titeranstieg in 2 - 4 Wochen ist diagnostisch, kann aber ausbleiben. Coxsackieviren Spezialanforderung ZellkulturRT-PCR BAL, Aspirate > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g, Transport: < 24 h 4 °C Kultur: Virustransportmedium Verlängerte Ausscheidung bei Immunsuppression, Kolonisierung nicht auszuschließen.PCR als experimentelle Methode in Speziallabors. Serologie Serum 1 ml 4facher Titeranstieg in 2 - 4 Wochen ist diagnostisch, kann aber ausbleiben. Zytomegalievirus Spezialanforderung qualitative PCR BAL, Aspirate > 10 ml, Lungengewebe > 0,5 g, Urin 10 ml, Vollblut 10 ml, Transport: < 2 h RT; < 24 h 4 °C Material früh abnehmen, ab 4 d nach Symptomeintritt verminderte Virusausscheidung.Positive Resultate zeigen aktive Infektion und ein Risiko zu erkranken an, sind aber nicht ätiologisch beweisend - asymptomatische Virusausscheidung ist häufig. Negative Befunde schließen die Diagnose nicht sicher aus. Zellkultur Zytologie Transport: < 24 h 4 °C, bei festem Material VirustransportmediumBAL und UrinTransport: < 2 hRT; < 24 h 4 °C Eulenaugenzellen gelten als beweisend für aktive Infektion, treten aber selten auf. CMV-pp65-Antigennachweis quantifizierende CMV-DNA und mRNA-Nachweise Serologie Vollblut 10 mlVerarbeitung im Labor innerhalb von 6 h oder Blutentnahme in Leukozyten-Isolierungsmedium, < 24 h 4 °C Leukozyten/Plasma Serum 1 ml Direktnachweise sind positiv bei systemischer Aktivierung, nicht spezifisch für pulmonale Beteiligung. Sie zeigen eine höhere Wahrscheinlichkeit, Symptome zu entwickeln - asymptomatische Virusreplikation (häufig bei AIDS) und fehlende Standardisierung erschweren die Interpretation. Tests können zur präemptiven Therapie und Therapiekontrolle genutzt werden. Wöchentliches Screening über 3 Monate nach Transplantation und Kombination mehrerer Verfahren ist aussichtsreich, optimales Vorgehen nicht etabliert. Der pp65-Nachweis in neutrophilen Granulozyten ist bei ausgeprägter Neutropenie nicht anwendbar. Bei Nierentransplantation korrelieren bereits niedrige Antigenämien mit symptomatischer Infektion. Die qualitative PCR unterscheidet nicht zwischen aktiver und asymptomatischer oder latenter Infektion. CMV DNA copies/ml korrelieren mit Aktivität, Schwellenwerte sind in Abhängigkeit von der Technik gemeinsam mit Labor festzulegen. Positive Resultate können trotz Therapie bestehen bleiben. Ein Therapieabbruch unmittelbar nach PCR-Negativität kann zur Rekurrenz führen. In Leukozyten höhere Kopienzahlen als im Plasma.Stellenwert der Serologie bei Immundefizit gering, Serokonversion und Titerverschiebung sind im Verlauf verwendbar. Influenza A + B Spezialanforderung ZellkulturAntigen-DirektnachweisRT-PCR BAL und Aspirate > 10 ml, Rachenspülwasser, Rachenabstrich, Lungengewebe > 0,5 g,Transport: < 24 h 4 °C Kulturen: Virustransportmedium Entnahme in der Frühphase (3 d) durchführen. Verlängerte Ausscheidung bei Immunsuppression möglich. Eingeschränkte Sensitivität bei Untersuchung von Abstrichen. PCR als experimentelle Methode nur in Speziallabors. Serologie Serum 1 ml 4facher Titeranstieg in 2 - 4 Wochen ist diagnostisch. Parainfluenza Spezialanforderung Antigen-DirektnachweisZellkultur BAL, Aspirate > 10 ml, Rachenspülwasser, Rachenabstrich, Lungengewebe > 0,5 gTransport: < 24 h 4 °CKulturen: Virustransportmedium Entnahme in der Frühphase (3 d) durchführenSchwere Verläufe häufiger bei Parainfluenza Typ 3 Eingeschränkte Sensitivität bei Untersuchung von Abstrichen Serologie Serum 1 ml Serologie unzuverlässig: 4facher Titeranstieg in 2 - 4 Wochen ist diagnostisch, kann aber ausbleiben. Respiratory Syncytial Virus (RSV) Spezialanforderung Antigen-Direktnachweis, ZellkulturRT-PCR BAL, Aspirate > 10mlRachenspülwasser, Rachenabstrich, Lungengewebe > 0,5 g, Transport: < 24 h 4 °C, Kulturen: Virustransportmedium < 1 h 4 °C Materialentnahme in Frühphase (3 d) durchführen, beim Erwachsenen werden nur geringe Virusmengen ausgeschieden, daher mäßige Sensitivität im Direktnachweis. Zellkultur plus Schnellnachweis ist optimal. Verlängerte Ausscheidung bei Immundefizit. Eingeschränkte Sensitivität bei Abstrichen, beste Resultate mit BAL. PCR viel versprechend, nicht bei Immundefizit evaluierte Methode in Speziallabors. Serologie Serum 1 ml Serologie unzuverlässig: 4facher Titeranstieg in 2 - 4 Wochen ist diagnostisch, kann aber ausbleiben. RT = Raumtemperatur

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