Long-term management and prognosis of autoimmune hepatitis (AIH): A single center experience

Summary

Background: Controlled trials have firmly established the need for immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. However, reports about long-term management and prognosis of the disease are scarce.

Patients and methods: We reviewed the charts of 103 consecutive patients with a well-documented long-term course of autoimmune hepatitis who had been carefully managed over a mean observation period of 95 months (12-405 months).

Results: Under immunosuppressive therapy 94 patients (91.2 %) reached complete remission after a mean treatment duration of 3 ± 3 months. 28 of the 103 patients (27.2 %) were eligible for a trial of treatment withdrawal after a mean treatment duration of 32.2 months (range: 12-81 months). 21 of these patients (75 %) had a relapse following treatment withdrawal. 13.6 % of patients had intolerance of or severe side effects to azathioprine. There was no increase in tumor risk during a cumulative observation period of 423 patient-years of azathioprine therapy. Corticosteroid side effects occurred mostly during induction therapy, but were usually minor and resolved upon dose reduction. During a cumulative observation period of 842 patient-years no liver related deaths occurred and no patient had to be referred to liver transplantation, even though 30 patients (29.1 %) had histological evidence of cirrhosis at presentation. The overall 5- and 10-year survival of patients with autoimmune hepatitis was identical to an age- and sex-matched control population.

Conclusion: Our study shows that the majority of patients with AIH do achieve a complete remission within 3 months, but require long-term or permanent immunosuppressive therapy that is usually well tolerated. Long-term survival in well-managed patients is excellent.

Management und Prognose der autoimmunen Hepatitis: Erfahrungen eines Zentrums

Einleitung: Kontrollierte Studien belegen den Wert einer immunsuppressiven Therapie zur Behandlung der autoimmunen Hepatitis. Allerdings liegen nur wenige Berichte über Langzeitverläufe und Prognose dieser Erkrankung vor.

Patienten und Methodik: Die Krankenakten von 103 konsekutiven Patienten mit lückenlos dokumentiertem Verlauf einer autoimmunen Hepatitis, die wir über eine mittlere Beobachtungszeit von 95 Monaten (12-405 Monaten) betreuten, wurden ausgewertet.

Ergebnisse: 94 Patienten (91,2 %) erreichten unter immunsuppressiver Therapie eine komplette Remission innerhalb von 3 ± 3 Monaten. Bei 28 Patienten (27,2 %) wurde nach einer mittleren Behandlungsdauer von 32,2 Monaten die immunsuppressive Therapie schrittweise beendet. 21 dieser Patienten (75 %) hatten ein Rezidiv der autoimmunen Hepatitis. 14 Patienten (13,6 %) konnten aufgrund von Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen nicht mit Azathioprin behandelt werden. Während einer kumulativen Beobachtungsdauer von 423 Patientenjahren unter Azathioprintherapie beobachteten wir kein signifikant erhöhtes Tumorrisiko. Nebenwirkungen auf Kortikosteroide traten meist während der Induktionsphase auf, waren jedoch meist geringfügig und reversibel nach Dosisreduktion. Obwohl bereits 30 Patienten (29,1 %) bei Diagnosestellung eine Leberzirrhose aufwiesen, traten während einer kumulativen Beobachtungszeit von 842 Patientenjahren keine Todesfälle als Komplikation der Lebererkrankung auf. Kein Patient musste lebertransplantiert werden. Das 5- und 10-Jahres-Überleben unterschied sich nicht von dem eines Kontrollkollektivs.

Schlussfolgerungen: Die Mehrzahl der Patienten mit autoimmuner Hepatitis erreicht innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn eine komplette Remission. Allerdings ist meist eine Langzeittherapie notwendig, die als niedrig dosierte Kombinationstherapie gut vertragen wird. Die Langzeitprognose von Patienten mit autoimmuner Hepatitis ist bei entsprechender Patientenführung exzellent.

Key words

Autoimmune Hepatitis - Immunosuppressive Therapy - Side Effects - Relapse - Survival

Schlüsselwörter

Antoimmune Hepatitis - immunosuppressive Therapie - Nebenwirkungen - Rezidiv - Überlebensrate

References

• 1 Krawitt E L. Autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1996;  334 897-903
• 2 Czaja A J. Autoimmune hepatitis: Evolving concepts and treatment strategies.  Dig Dis Sci. 1995;  40 435-456
• 3 Obermayer-Straub P, Strassburg C P, Manns M P. Autoimmune hepatitis.  J Hepatol. 2000;  32 (Suppl. 1) 181-197
• 4 Lohse A W, Gerken G, Mohr H. et al . Relation between autoimmune liver diseases and viral hepatitis: Clinical and serological characteristics in 859 patients.  Z Gastroenterol. 1995;  33 527-533
• 5 International autoimmune hepatitis group report: Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis.  J Hepatol. 1999;  31 929-938
• 6 Ludwig J. Members of the Working Party of the World Congresses of Gastroenterology. Terminology of chronic hepatitis, hepatic allograft rejection, and nodular lesions in the liver: Summary of recommendations developed by an international working party, supported by the World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, 1994.  Am J Gastroenterol. 1994;  89 177-181
• 7 Desmet V J, Gerber M, Hoofnagle J H, Manns M, Scheuer P J. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging.  Hepatology. 1994;  19 1513-1520
• 8 International W orking Party. Terminology of chronic hepatitis.  Am J Gastroenterol. 1995;  90 181-189
• 9 Meyer z um Büschenfelde KH, Lohse A W. Autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1995;  333 1004-1005
• 10 Copenhagen S tudy Group for Liver Diseases. Effect of prednisolone on the survival of patients with cirrhosis of the liver.  Lancet. 1969;  1 119-121
• 11 Cook G C, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in chronic active hepatitis.  Q J Med. 1971;  40 159-185
• 12 Soloway R D, Summerskill W HJ, Baggenstoss A H. et al . Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: A controlled study of treatments and early prognosis.  Gastroenterology. 1972;  63 820-833
• 13 Murray-Lyon I M, Stern R B, Williams R. Controlled trial of prednisolone and azathioprine in active chronic hepatitis.  Lancet. 1973;  1 735-737
• 14 Maddrey W C, Combes B. Therapeutic concepts for the management of idiopathic autoimmune chronic active hepatitis.  Semin Liver Dis. 1991;  11 248-255
• 15 Czaja A J. Treatment of autoimmune hepatitis. Krawitt EL, Wiesner RH, Nishioka M Autoimmune hepatitis. 2nd ed Amsterdam; Elsevier Science BV 1998: 499-515
• 16 Johnson P J, McFarlane I G, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1995;  333 958-963
• 17 Kirk A P, Jain S, Pocock S, Thomas H C, Sherlock S. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis.  Gut. 1980;  21 78-83
• 18 Pratt D S, Flavin D P, Kaplan M M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine.  Gastroenterology. 1996;  110 271-274
• 19 Hyams J S, Ballow M, Leichtner A M. Cyclosporine treatment of autoimmune chronic active hepatitis.  Gastroenterology. 1987;  93 890-893
• 20 Sherman K E, Narkewicz M, Pinto P C. Cyclosporine in the management of corticosteroid-resistant type I autoimmune chronic active hepatitis.  J Hepatol. 1994;  21 1040-1047
• 21 Van Thiel D H, Wright H, Carroll P. et al . Tacrolismus: A potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: Results of an open-label preliminary trial.  Am J Gastroenterol. 1995;  90 771-776
• 22 Kanzler S, Gerken G, Dienes H P, Meyer z um Buschenfelde KH, Lohse A W. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis: Report of three cases.  Z Gastroenterol. 1997;  35 571-578
• 23 Czaja A J, Ammon H V, Summerskill W HJ. Clinical features and prognosis of severe chronic active liver disease (CALD) after corticosteroid-induced remission.  Gastroenterology. 1980;  78 518-523
• 24 Czaja A J, Beaver S J, Shiels M T. Sustained remission after corticosteroid therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis.  Gastroenterology. 1987;  92 215-219
• 25 Hegarty J E, Nouri-Aria K T, Portmann B, Eddleston A L, Williams R. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis.  Hepatology. 1983;  3 685-689
• 26 Czaja A J, Ludwig J, Baggenstoss A H, Wolf A. Corticosteroid-treated chronic active hepatitis in remission: Uncertain prognosis of chronic persistent hepatitis.  N Engl J Med. 1981;  304 5-9
• 27 Davis G L, Czaja A J, Ludwig J. Development and prognosis of histologic cirrhosis in corticosteroid-treated HBsAg-negative chronic active hepatitis.  Gastroenterology. 1984;  87 122--1227
• 28 Roberts S K, Therneau T M, Czaja A J. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis.  Gastroenterology. 1996;  110 848-857
• 29 Schvarcz R, Glaumann H, Weiland O. Survival and histological resolution of fibrosis in patients with autoimmune chronic active hepatitis.  J Hepatol. 1993;  18 15-23
• 30 Manns M, Gerken G, Kyriatsoulis A, Staritz M, Meyer z um Buschenfelde KH. Characterisation of a new soubgroup of autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen.  Lancet. 1987;  1 292-294
• 31 Wies I, Brunner S, Henninger. et al . Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis.  Lancet. 2000;  355 1510-1515
• 32 Kanzler S, Weidemann C, Gerken G. et al . Clinical significance of autoantibodies to soluble liver antigen in autoimmune hepatitis.  J Hepatol. 1999;  31 635-640
• 33 Summerskill W HJ, Korman M G, Ammon H V, Baggenstoss A H. Prednisone for chronic active liver disease: Dose titration, standard dose, and combination with azathioprine compared.  Gut. 1975;  16 876-883
• 34 Czaja A J. Autoimmune hepatitis: Evolving concepts and treatment strategies.  Dig Dis Sci. 1995;  40 435-456
• 35 Berg P A, Stechemesser E, Strienz J. Hypergammaglobulinämische chronisch aktive Hepatitis mit Nachweis von leber-pankreas-spezifischen komplementbindenden Autoantikörpern.  Verh Dtsch Ges Inn Med. 1981;  87 921-927
• 36 Gregorio G V, Portmann B, Reid F. et al . Autoimmune hepatitis in childhood: A 20-year experience.  Hepatology. 1997;  25 541-547
• 37 Kanzler S, Gerken G, Löhr H. et al . Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis (AIH).  J Hepatol. 2001;  34 354-355
• 38 Kinlen L J. Incidence of cancer in rheumatoid arthritis and other disorders after immunosuppressive treatment.  Am J Med. 1985;  78 44-49
• 39 Wang K K, Czaja A J, Beaver S J, Go V L. Extrahepatic malignancy following long-term immunosuppressive therapy of severe hepatitis B surface antigen-negative chronic active hepatitis.  Hepatology. 1989;  10 39-43
• 40 Johnson P J, McFarlane I G, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 1995;  333 958-963
• 41 Ewe K, Press A G, Singe C C. et al . Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy witn prednisolone in active Crohn’s disease.  Gastroenterology. 1993;  105 367-372
• 42 Connell W R, Kamm M A, Dickson M. et al . Long-term neoplasia risk after azathioprine treatment in inflammatory bowel disease.  Lancet. 1994;  343 1249-1252
• 43 Omagari K, Kinoshita H, Kato Y. et al . Clinical features of 89 patients with autoimmune hepatitis in Nagasaki Prefecture, Japan.  J Gastroenterol. 1999;  34 221-226

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