Wichtige und neue Gesichtspunkte zur Pharmakologie undToxikologie der Lokalanästhetika

James Young Simpson war einer der ersten, der den Begriff Lokalanästhesie 1848 erstmals in einer Publikation verwandt, wobei bereits damals hierunter die gezielte Blockade der Erregungsleitung zum Gehirn verstanden wurde, wenn auch bevorzugt mit mechanischen Mitteln (Kompression, Kältezufuhr etc.). Den Ruhm, der wirkliche Entdecker und somit Vater der Lokalanästhesie zu sein, darf Carl Koller, ein Wiener Ophtalmologe, für sich in Anspruch nehmen, der als erster über den klinischen Einsatz von Kokain als Lokalanästhetikum berichtete [7]. Da die Anwendung von Kokain mit erheblichen Zwischenfällen bis hin zur psychischen Abhängigkeit behaftet war, setzte rasch eine emsige Suche nach besser geeigneten Substanzen ein, wobei initial überwiegend Lokalanästhetika vom Estertyp Verwendung fanden. 1943 wurde von Nils Lofgren in Stockholm mit Lidocain das erste Lokalanästhetikum vom Säureamidtyp synthetisierte [9], eine Gruppe, die bis heute entscheidend das pharmakologische Bild der Lokalanästhesie prägt und dessen jüngster Vertreter das Pipecoloxylididderivate Ropivacain darstellt. Charakteristikum aller Lokalanästhetika ist, dass sie in einem umschriebenen Gebiet zur Ausschaltung der Empfindung der Schmerzwahrnehmung führen, wobei diese lokalanästhetische Wirkung bei Ester- und Amidlokalanästhetika überwiegend auf einer spezifischen Blockade schneller spannungskontrollierter Natriumkanäle in der Nervenmembran des neuronalen Axons beruht, wodurch die Ausbildung eines neuronalen Aktionspotentials verhindert wird. Kommt es zu einer systemischen Anreicherung von Lokalanästhetika im Körper, werden nicht nur periphere neuronale Natriumkanäle blockiert, sondern alle erregbaren Membranen, sodass mit erheblichen Funktionsbeeinträchtigungen gerechnet werden muss. Im Vordergrund stehen hierbei Störungen des zentralen Nervensystems, des kardiovaskulären Systems, vor allem des Reizleitungsystems, sowie der glatten und der quergestreiften Muskulatur.

Obwohl Lokalanästhetika seit Jahrzehnten täglich in der Klinik genutzt werden und zu den sicheren Medikamenten in der Hand des Anästhesisten zählen, wurde vor kurzem mit Ropivacain ein neues langwirkendes Lokalanästhetikum in die Klinik eingeführt, bzw. steht mit Levobupivacain (S(-)-Bupivacain) ein reines optisches Isomer eines bereits seit Jahrzehnten bekannten Langzeitlokalanästhetikums unmittelbar vor der klinischen Zulassung. Beide Substanzen zählen zur Gruppe der 1957 erstmals synthetisierten Pipecoloxylidide, zu denen auch Mepivacain als Vertreter aus der Gruppe der mittellange wirksamen Lokalanästhetika zählt (Abb. [1]). Entscheidend für die Pharmakologie aller Pipecoloxylididderivate ist deren Substituent am tertiären Amid. Ist dieser eine Methylgruppe handelt es sich um Mepivacain. Wird Methyl durch Butyl ersetzt, liegt Bupivacain vor. Wird Propyl als Substituent verwendet, so handelt es sich um Ropivacain, das in der Klinik nur als reines optisches S(-)-Enantiomer Verwendung findet, was besonders hinsichtlich akuter Toxizität von Bedeutung sein dürfte.

Literatur

• 1 Albright G A. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine and bupivacaine.  Anesthesiology. 1979;  51 285
• 2 Capogna G, Celleno D, Fusco P, Lyons G, Columb M. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for analgesia in labour.  British Journal of Anaesthesia. 1999;  82 371-373
• 3 Graf B M, Bosnjak Z J, Martin E, Kampine J P, Kwok W-M. Removal of Stereoselectivity of Bupivacaine on Cardiac Sodium Channel: Evidence for a Phosphorylation-dependent Mechanism.  Anesthesiology. 1996;  85 A 368
• 4 Graf B M, Eberl S, Abraham I, Martin E. Comparison of Direct Cardiotoxicity of the Isomers of Ropivacaine and Bupivacaine.  Anesthesiology. 1998;  89 A 876
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• 7 Koller C. On the use of cocaine for producing anaesthesia of the eye.  Lancet. 1884;  ii 990-992
• 8 Litz R J. et al .Anästhesiol. & Intensivm. 1999 40: S179
• 9 Lofgren N. Studies on local anesthetics: xylocaine, a new synthetic drug. Morin Press Worcester; 1948
• 10 Polley L, Columb M, Naughton N, Wagner D, van-de-Ven C. Relative analgesic potencies of ropivacaine and bupivacaine for epidural analgesia in labor - Implications for therapeutic indexes.  Anesthesiology. 1999;  90 944-950
• 11 Scutari G, Marian M, Bindoli A, Rigobello M, Deoni D, Vincenti E, Bragadin M. Mitochondrial effects of L-ropivacaine, a new local anesthetic.  Biochemical Pharmacology. 1998;  56 1633-1637
• 12 Sztark F, Malgat M, Dabadie P, Mazat J. Comparison of the effects of bupivacaine and ropivacaine on heart cell mitochondrial bioenergetics.  Anesthesiology. 1998;  88 1340-1349
• 13 Valenzuela C, Snyders D J, Bennett P B, Tamargo J, Hondeghem L M. Stereoselective block of cardiac sodium channels by bupivacaine in guinea pig ventricular myocytes.  Circulation. 1995;  92 3014-3024
• 14 Zaric D, Nydahl P A, Adel S O, Enbom H, Magnusson M, Philipson L, Axelsson K. The effect of continuous epidural infusion of ropivacaine (0.1 %, 0.2 % and 0.3 %) on nerve conduction velocity and postural control in volunteers.  Acta Anaesthesiol. Scand.. 1996;  40 342-349