Klinik und Genetik des Williams-Beuren-Syndroms

Zusammenfassung.

Hintergrund: Die Verdachtsdiagnose Williams-Beuren-Syndrom (WBS), ein Retardierungssyndrom mit großer klinischer Variabilität, gab Anlass zu einer Gegenüberstellung molekulargenetischer, molekularzytogenetischer und klinischer Befunde. Daher wurde der Frage nach der klinischen Ausprägung bei Nachweis einer Mikrodeletion im Elastin-Gen im Chromosom 7 nachgegangen sowie die Informativität der eingesetzten molekulargenetischen Nachweismethoden beurteilt. Patienten und Methode: Es wurden 44 Patienten mit WBS-Verdachtsdiagnose genotypisch untersucht und Allgemeinsymptome, Art des Herzfehlers, Dysmorphiezeichen und Verhaltensauffälligkeiten erfasst. Die klinischen Symptome wurden bei der klinischen Untersuchung systematisch mittels Fragebögen erfasst. Die genomische DNA des Indexpatienten und der Eltern wurde mittels Mikrosatelliten-Marker untersucht. Eine Chromosomenanalyse mit konventioneller Bänderung und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) mit einer Elastin-Gen-Sonde wurden insbesondere bei nicht informativen Ergebnissen der molekulargenetischen Untersuchung angeschlossen. Ergebnisse: 15 Patienten zeigten eine Mikrodeletion. 4 Patienten wiesen eine Deletion des väterlichen Allels auf und 7 Patienten hatten einen Verlust des mütterlichen Allels. In 2 Fällen konnte nicht entschieden werden, ob die Deletion durch Verlust des paternalen oder maternalen Allels zustande kam. In 2 Fällen ergab die Analyse mittels Mikrosatelliten-Marker ein nicht informatives Ergebnis, so dass die durchgeführten FISH-Analysen zu einer diagnostischen Aussage führten. Die Kinder mit nachweisbarer Mikrodeletion in Chromosom 7q11.23 hatten typische Dysmorphiezeichen (80 %) und zeigten in 70 % der Fälle ein für WBS charakteristisches Verhaltensmuster, 50 % hatten einen typischen Herzfehler. In der Gruppe der Kinder ohne chromosomale Mikrodeletion fielen bei 30 - 40 % typische Dysmorhiezeichen auf, nur 10 % hatten einen typischen Herzfehler. Es ergab sich kein Hinweis auf klinische Unterschiede bei maternalem gegenüber paternalem Allelverlust. Die FISH-Untersuchung in Kombination mit einer konventionellen Bänderungsanalyse hat große differenzialdiagnostische Aussagekraft bei WBS-Verdacht. Schlussfolgerung: Bei Kindern mit psychomotorischer Retardierung sollten WBS-typische Gesichtsdysmorphien und auffälliges Verhalten Anlass zu einer molekularzytogenetischen FISH-Untersuchung des Indexpatienten geben. Bei Mikrodeletion in 7q11.23 sollte eine gezielte kardiologische Untersuchung durchgeführt werden.

Clinical symptoms and genetic analysis of Williams-Beuren syndrome.

Background: The suspected diagnosis of Williams-Beuren syndrome (WBS), which is a retardation syndrome with great clinical variability, was cause for comparison of molecular genetic, molecular cytogenetic analysis to clinical symtoms. The results of the genetical analysis of a microdeletion of the elastin gene region on chromosome 7 were compared to the clinical symptoms. Are there any differences between symptoms in case of deletion or non-deletion? How informative are the molecular genetic, molecular cytogenetic analysis? Patients and methods: 44 patients with suspected diagnosis of WBS were examined using molecular genetic and molecular cytogenetic methods. The clinical symptoms as general symptoms, heart anomaly, dysmorphic signs and unusual neurobehavioural features were reported during clinical investigation in standardized questionnaires. The genomic DNA of the patients and their parents was analyzed using microsatellite markers. In some cases (e.g. uninformative microsatellite studies) we also used fluorescence in situ hybridization (FISH) with an elastin gene probe and performed a conventional chromosome banding analysis. Results: 15 patients had a microdeletion. 4 patients had a deletion of the paternal allel and 7 patients showed the deletion of the maternal allel. The polymorphisms were of limited informativeness. In 2 cases microsatellite analysis was not able to determine whether the paternal or the maternal allel had been lost. In 2 cases the microsatellite analysis was uninformative so that FISH analysis was performed. All FISH analysis performed had an informative result. 80 % of the children with a microdeletion of chromosome 7q11.23 showed the typical dysmorphic signs, 70 % exhibited the typical WBS behaviour pattern, 50 % had a specific heart anomaly. In contrast, in the group of children without a chromosomal microdeletion only 30 - 40 % showed typical dysmorphic signs, only 10 % had a typical heart anomaly and none of them showed specific behavioural changes. We found no indication to association of specific symptoms with paternal versus maternal origin of the deletion. The FISH analysis combined with a conventional chromosome banding analysis is very informative for diagnostic values. The results are compared to data of literature. Conclusions: Children with developmental retardation and WBS dysmorphic signs and an unusual behaviour should be examined by a molecular cytogenetic FISH analysis. If a microdeletion of band 7q11.23 is found a special cardiologic examination should be offered.

Schlüsselwörter:

Williams-Beuren-Syndrom - Mikrodeletion in 7q11.23 - supravalvuläre Aortenstenose - Retardierung - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

Key words:

Williams-Beuren syndrome - microdeletion of 7q11.23 - supravalvular aortic stenosis - developmental retardation - fluorescence in situ hybridization (FISH)

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