PNPLA3 potenziert das Risiko für fortgeschrittene Fibrose durch metabolische Dysfunktion und Alkohol bei einer steatotischen Leber

Einleitung Die Wechselwirkung von Alkoholkonsum und metabolischer Dysfunktion auf die Progression der steatotischen Lebererkrankung (SLD) wird zunehmend anerkannt und in der rezenten Fettlebernomenklatur abgebildet. Die Interaktion mit der genetischen Suszeptibilität ist ungenau erforscht.

Material und Methodik Es wurden retrospektiv 1.442 PatientInnen untersucht, die mit Verdacht auf SLD in ein tertiäres Zentrum überwiesen wurden. Einschlusskriterien waren Daten zum „Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR)“, sowie selbstberichteter Alkoholkonsum, in drei Kategorien: Abstinenz/geringer Konsum (<20/30g/Tag), moderater Konsum und hoher Konsum (>50/60g/Tag). Zudem wurden genetische Varianten (PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926, HSD17B13 rs72613567 und SERPINA1 rs28929474) analysiert. Die Lebersteifigkeit (LSM) wurde mittels transienter Elastographie bestimmt und als Surrogatmarker für Leberfibrose genutzt. Steatose wurde durch den Controlled Attenuation Parameter (CAP)≥248dB/m definiert. Eine IR wurde bei einem HOMA-IR-Wert von≥2.5 angenommen.

Ergebnisse Das Durchschnittsalter der PatientInnen betrug 51.7(±15.5) Jahre, 780(54.1%) waren männlich. Der mittlere CAP betrug 276(±63.1) dB/m, der mediane LSM lag bei 5.4[4.3–7.1] kPa. 294(20.4%) PatientInnen hatten den V.a. das Vorliegen einer signifikanten Fibrose (LSM≥8kPa). IR wurde bei 560(38.8%) PatientInnen festgestellt. Die Häufigkeit der genetischen Risikoallele war wie folgt: PNPLA3 C/G bei 561(38.9%) und G/G bei 129(8.9%), SERPINA1 M/Z & S/Z bei 92(6.4%), TM6SF2 C/T bei 243(16.9%) und T/T bei 12(0.8%), sowie HSD17B13 T/A bei 511(35.4%) und A/A bei 98(6.8%). Moderater Alkoholkonsum (Regressionskoeffizient β=0.19, p<0.001), hoher Alkoholkonsum (β=0.71, p<0.001), HOMA-IR (β pro log=0.24, p<0.001), BMI (β pro kg/m²=0.006, p=0.003), das PNPLA3 G-Allel (β=0.10, p<0.001) und das TM6SF2 T-Allel (β=0.08, p=0.020) zeigten unabhängig Assoziation mit der Lebersteifigkeit. Berücksichtigte man Wechselwirkungen mit Alkoholkonsum, ergab sich eine signifikant verstärkende Interaktion zwischen hohem Alkoholkonsum und dem TM6SF2 T-Allel (β=0.47, p<0.001) sowie dem PNPLA3 G-Allel (β=0.33, p=0.001). Zudem verstärkte moderater Alkoholkonsum die Assoziation zwischen HOMA-IR und LSM (β=0.21, p<0.001) sowie den Einfluss des BMI auf Steatose (β=2.98, p=0.002).

Zusammenfassung Signifikanter Alkoholkonsum verstärkt den Zusammenhang zwischen den Risikoallelen PNPLA3 und TM6SF2 und der Entwicklung einer Leberfibrose.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
13. Mai 2025