Die unwahrscheinliche Wiederholung einer seltenen Form der Akuten Nekrotisierenden Enzephalopathie (ANE) bei 2 Geschwisterkindern

Einleitung: Die Akute Nekrotisierende Enzephalopathie (ANE) folgt in der überwiegenden Zahl der beschriebenen Fälle einem fieberhaften, häufig respiratorischen Infekt und äußert sich durch schwere neurologische Beeinträchtigungen, Krampfanfälle und Bewusstseinseintrübung mit hoher Mortalität. [1] [2] Der Erkrankungsausbruch wird meist durch verschiedenste Viren getriggert. [3] Ebenso die seltene genetische Form, welche mit dem RAN-binding protein 2 (RANBP2) assoziiert werden konnte. [4]

Kasuistik: Wir berichten von zwei Geschwistern nicht-konsanguiner Eltern, die im Abstand von zwei Jahren mit einem identischen Symptomkomplex im Rahmen fulminant verlaufender ANEs mit Todesfolge intensivmedizinisch betreut wurden. Im Alter von jeweils sechs Monaten (I) und sechs Wochen (II) trat bei den Kindern moderates Fieber im Rahmen eines Atemwegsinfektes auf. Die Säuglinge entwickelten 24 Stunden nach Fieberbeginn generalisierte Krampfanfälle, gefolgt von einer raschen neurologischen Verschlechterung. Laborchemisch zeigte sich in beiden Fällen eine Leukozytose bei negativem CRP sowie eine moderate Transaminasenerhöhung (GPT 136 U/L(I), GPT 76,7 U/L(II)). Im Liquorbefund bestand bei Kind I eine Eiweißerhöhung (5g/L). Bei Kind II wurde eine Lumbalpunktion durch die Eltern abgelehnt. In den cerebralen MRTs ließen sich für diese Form der ANE charakteristische symmetrische Signalveränderungen unter Beteiligung von Thalami, Inselregionen und Hippocampi nachweisen. Kind II zeigte darüber hinaus Diffusionsstörungen im Hirnstamm. Beide Kinder zeigten einen fulminanten Verlauf mit letaler Herniatio cerebri nach 3(I) und 4 Tagen(II). Die humangenetische post-mortem Diagnostik ergab jeweils dieselbe heterozygote Variante im RANBP2-Gen, wobei die Eltern sich in einer Untersuchung im Rahmen des ersten Falles nicht als Merkmalsträger erwiesen, so dass die Variante als de-novo Mutation eingestuft wurde (Wiederholungsrisiko von 1–3%). Der zweite Fall war aufgrund der Vorkenntnisse durch eine frühzeitige Ausschöpfung des gesamten Spektrums möglicher Therapien charakterisiert, inklusive hochdosierter Steroid-, Tocilizumab- (Anti-IL-6-Antikörper) und Immunglobulintherapie, die den fulminanten Verlauf jedoch nicht aufhalten konnten.

Diskussion: Der fehlende Nachweis der bei beiden Kindern identifizierten Mutation bei den Eltern kann durch eine Mutation auf Keimzellebene (Keimzellmosaik) erklärt werden, welche bei einem Elternteil vorliegen, aber nicht nachweisbar sein kann. Ein früher Einsatz von Methylprednisolon (unter 24h) scheint lediglich in Fällen ohne Hirnstammbeteiligung das Outcome zu verbessern, was den therapieresistenten Verlauf im Fall II erklären könnte. [5] [6] Beschrieben sind extrem variable Verläufe der ANEs, die von vollständiger Genesung bis hin zum Tod reichen. [7] Fälle von ANEs und mögliche Therapieprotokolle sollten im Rahmen von Studien systematisch erfasst und analysiert werden, um langfristig die Versorgung und das Outcome der betroffenen Kinder zu verbessern.

Publication History

Article published online:
19 May 2025

• Literatur

• 1 Mizuguchi M, Abe J, Mikkaichi K, Noma S, Yoshida K, Yamanaka T, Kamoshita S.. Acute necrotising encephalopathy of childhood: a new syndrome presenting with multifocal, symmetric brain lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 555-61
• 2 Mastroyianni SD, Gionnis D, Voudris K, Skardoutsou A, Mizuguchi M.. Acute necrotizing encephalopathy of childhood in non-Asian patients: report of three cases and literature review. J Child Neurol 2006; 21: 872-9
• 3 Mizuguchi M, Yamanouchi H, Ichiyama T, Shiomi M.. Acute encephalopathy associated with influenza and other viral infections. Acta Neurol Scand Suppl 2007; 186: 45-56 17784537
• 4 Neilson DE, Adams MD, Orr CM, Schelling DK, Eiben RM, Kerr DS, Anderson J, Bassuk AG, Bye AM, Childs AM, Clarke A, Crow YJ, Di Rocco M, Dohna-Schwake C, Dueckers G, Fasano AE, Gika AD, Gionnis D, Gorman MP, Grattan-Smith PJ, Hackenberg A, Kuster A, Lentschig MG, Lopez-Laso E, Marco EJ, Mastroyianni S, Perrier J, Schmitt-Mechelke T, Servidei S, Skardoutsou A, Uldall P, van der Knaap MS, Goglin KC, Tefft DL, Aubin C, de Jager P, Hafler D, Warman ML.. Infection-triggered familial or recurrent cases of acute necrotizing encephalopathy caused by mutations in a component of the nuclear pore, RANBP2. Am J Hum Genet 2009; 84: 44-51
• 5 Mizuguchi M, Ichiyama T, Imataka G, Okumura A, Goto T, Sakuma H, Takanashi JI, Murayama K, Yamagata T, Yamanouchi H, Fukuda T, Maegaki Y.. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute encephalopathy in childhood. Brain Dev 2021; 43: 2-31 Epub 2020 Aug 20 32829972
• 6 Okumura A, Mizuguchi M, Kidokoro H, Tanaka M, Abe S, Hosoya M, Aiba H, Maegaki Y, Yamamoto H, Tanabe T, Noda E, Imataka G, Kurahashi H.. Outcome of acute necrotizing encephalopathy in relation to treatment with corticosteroids and gammaglobulin. Brain Dev 2009; 31: 221-7 Epub 2008 May 5 18456443
• 7 Levine JM, Ahsan N, Ho E, Santoro JD.. Genetic Acute Necrotizing Encephalopathy Associated with RANBP2: Clinical and Therapeutic Implications in Pediatrics. Mult Scler Relat Disord 2020; 43: 102194 Epub 2020 May 15 32426208PMC7228726