Deletion von CXCL10 schützt vor Hyperoxie-induzierter Inflammation und zellulären Stress in Nieren neugeborener Mäuse

Zielsetzung Frühgeburtlichkeit und lebenserhaltende respiratorische Maßnahmen erhöhen das Risiko für akutes Nierenversagen (AKI) und chronische Nierenerkrankungen (CKD). Experimentelle Studien unserer Arbeitsgruppe zeigten bereits, dass hochdosierte Sauerstoffgabe nicht nur eine Makrophagen-assoziierte Lungenschädigung induziert, sondern auch über eine IL6-vermittelte Entzündungsreaktion die normale Nierenentwicklung hemmt. In aktuellen Studien haben wir eine Erhöhung des Makrophagen assoziierten Chemokins IP-10 (Interferon-gamma induced protein 10; CXCL10) in Lungen nach Hyperoxie detektiert. Es gibt bereits experimentelle und klinische Hinweise darauf, dass CXCL10 durch die Chemoattraktion von Entzündungszellen, die Förderung des Zellwachstums und angiostatische Effekte an der Entstehung von Nierenerkrankungen beteiligt ist. In diesem Projekt untersuchen wir nun den potentiell protektiven Effekt einer CXCL10 Deletion auf die renalen Folgen nach postnataler Hyperoxie in neugeborenen Mäusen.

Material/Methode Wildtyp-Mäuse (WT; C57BL6J) und Cxcl10-knockout Mäuse (Cxcl10-/-; B6.129S4-Cxcl10tm1Adl/J) wurden von der Geburt bis zum postnatalen Tag (P)14 unter 85% O2 (HYX) oder 21% O2 (NOX) gehalten. Am P14 (akute Schädigung) wurde die Niere entnommen und molekular mittels Messung der mRNA und Proteinkonzentration untersucht.

Ergebnisse Die molekularen Untersuchungen zeigen, dass (1) Cxcl10-/- vor dem HYX-induzierten Anstieg der Entzündungsmarker Interleukin-1β (ll-1β) und Il6 an P14 geschützt ist. Damit zusammenhängend wurde ein Schutz gegen die HYX-induzierte zelluläre Stressantwort (Ppargc1a, p53 und Tfam) gefunden. Auch auf Proteinebene waren die Cxcl10-/- gegen den Verlust von PGC1α, einem mitochondrialen Biogenesemarker, nach HYX geschützt. (2) Außerdem war in Cxcl10-/- die erhöhte Expression des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 (Serpine1) gemildert, ein Zielgen des pro-fibrotischen TGF-β Signalwegs, das mit chronischen Nierenerkrankungen assoziiert ist. In ähnlicher Weise zeigten sich zum Teil unabhängig von HYX Veränderungen des Genexpressionsprofils extrazullulärer Matrixmoleküle in Nieren von Cxcl10-/- Mäusen. Spezifisch war die Expression von Collagen4, Elastin und des Bindegewebswachstumsfaktor Ctgf, weitere TGF-β Zielgene, in Cxcl10-/- im Vergleich zu WT an P14 reduziert. Auf Proteinebene wurde reduziertes CTGF in Cxcl10-/- bestätigt.

Diskussion Unsere Studie zeigt, dass neonatale Hyperoxie zu einer Cxcl10-vermittelten entzündlichen zellulären Stressantwort führt, vor der Cxcl10-/- Mäuse geschützt sind. Darüber hinaus zeigt sich eine Rolle von CXCL10 bei profibrotischen Prozessen in der Niere, die in den Knockout-Mäusen abgeschwächt ist. Dieses Ergebnis könnte ein Hinweis auf einen Schutz vor chronischen strukturellen Veränderungen in der Niere von HYX-exponierten Cxcl10-/- Mäusen sein; ein Ansatz, der in Folgestudien weiterverfolgt wird.

Publication History

Article published online:
19 May 2025