Diabetologie und Stoffwechsel 2025; 20(S 01): S89
DOI: 10.1055/s-0045-1807535
Abstracts | DDG 2025
Poster
Posterwalk 13: Schwangerschaft, Epidemiologie & Genetik

Verlust von Laminin-α4 als neuartiger ursächlicher Defekt für familiäre Lipodystrophie

Y Karusheva
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
3   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; Cambridge Genomics Laboratory, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK 7. Department of Histopathology, Cambridge University, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
4   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, Cambridge, United Kingdom
5   Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Research at Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany; German Center for Diabetes Research (DZD), München-Neuherberg, Germany; Department of Endocrinology and Dia, Institute for Clinical Diabetology, Düsseldorf, Germany
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M Muso
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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J X Shen
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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J A Tadross
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
6   UETeM-Molecular Pathology Group, Department of Psychiatry, Radiology, Public Health, Nursingand Medicine, Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CIMUS)-IDIS, University of Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain, Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CIMUS)-IDIS, Santiago de Compostela, Spain
7   3 Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Research at Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany 4 German Center for Diabetes Research (DZD), München-Neuherberg, Germany 5 Department of Endocrinology and, Institute for Clinical Diabetology, Düsseldorf, Germany
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B Lam
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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K Rainbow
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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S M Lockhart
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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S Gancheva
3   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; Cambridge Genomics Laboratory, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK 7. Department of Histopathology, Cambridge University, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
4   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, Cambridge, United Kingdom
5   Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Research at Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany; German Center for Diabetes Research (DZD), München-Neuherberg, Germany; Department of Endocrinology and Dia, Institute for Clinical Diabetology, Düsseldorf, Germany
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D Savage
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
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D Araujo-Vilar
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M Roden
3   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; Cambridge Genomics Laboratory, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK 7. Department of Histopathology, Cambridge University, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
4   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, Cambridge, United Kingdom
5   Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Research at Heinrich Heine University, Düsseldorf, Germany; German Center for Diabetes Research (DZD), München-Neuherberg, Germany; Department of Endocrinology and Dia, Institute for Clinical Diabetology, Düsseldorf, Germany
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S O'Rahilly
1   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK; Institute for Clinical Diabetology, German Diabetes Center, Leibniz Center for Diabetes Resea, Institut für Klinische Diabetologie, Düsseldorf, Germany
2   MRC Metabolic Diseases Unit, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, UK; NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, UK, Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom
› Author Affiliations
 

Fragestellung: Lipodystrophie (LD) ist durch einen partiellen oder vollständigen Verlust von subkutanem Fettgewebe (AT) sowie durch gleichzeitige ektopische Fettspeicherung, Insulinresistenz und Dyslipidämie gekennzeichnet. Über 15 unterschiedliche Genvarianten wurden als Ursachen für rezessive oder dominante LD-Formen beschrieben, jedoch wird häufig keine genetische Ursache für familiäre LD gefunden. Die Untersuchung der Rolle neu identifizierter Varianten wird zusätzlich erschwert, da Mausmodelle die menschliche LD lediglich mit schlanken, aber metabolisch gesunden Phänotypen präsentieren. Laminin-α4 (LAMA4) ist ein trimeres extrazelluläres Matrixprotein, das in der Basalmembran vorkommt und das im menschlichen weißen Fettgewebe (WAT) hoch exprimiert wird, dessen Rolle in der gesunden Fettgewebsphysiologie immer mehr herauskristallisiert.

Methodik: Zwei Schwestern aus einer konsanguinen Familie wurden zwischen dem 16. und dem 18. Lebensjahr mit partieller LD diagnostiziert, die durch einen Verlust von Fettgewebe an den Extremitäten und übermäßigen Fettansatz an Hals und Rumpf sowie Diabetes gekennzeichnet war. Beide Frauen (Person A: Alter 33 Jahre, BMI 21,3 kg/m2, HOMA-IR 4,7; Person B: Alter 26 Jahre, BMI 25,3 kg/m2, HOMA-IR 23,8) zeigen eine hepatische Steatose und Hypertriglyzeridämie und Person B leidet an rezidivierender Pankreatitis. Das Ergebnis der Whole-Exome-Sequenzierung wurde auf seltene (gnomAD minor allele frequency<0,1%) homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Varianten untersucht, die in beiden Schwestern vorhanden sind.

Ergebnisse: Während keine Varianten in bekannten LD-Genen identifiziert wurden, konnte eine frühe Stop-Mutation (Q45*) in LAMA4 als potenzielle ursächliche Variante für die partielle LD und den metabolischen Phänotypen ermittelt werden. Der vollständige Verlust des LAMA4-Proteins wurde im WAT der Betroffenen bestätigt. Um die Rolle von heterozygoten LAMA4-Varianten bei LD zu untersuchen, sequenzierten wir LAMA4 in einer spanischen Kohorte (FPLD1) von Menschen mit familiärer partieller LD (n=89) und gesunden Kontrollpersonen (n=58). Es wurde keine Anreicherung potenziell pathogener heterozygoter Varianten (CADD>25) beobachtet.

Schlussfolgerung: Der Verlust der Funktion von LAMA4 stellt eine mögliche Ursache für die partielle Lipodystrophie und ihre assoziierten Stoffwechselstörung dar. Des Weiteren weisen die Ergebnisse auf eine bedeutende Rolle von Laminin für die Fettgewebsfunktion hin.



Publication History

Article published online:
28 May 2025

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