Gezielte Abgabe von Tamoxifen in das Fettgewebe durch peptidbasiertes Drug Targeting im Mausmodell

Die medikamentöse Therapie der Adipositas rückt zunehmend in den Fokus, da neue Wirkstoffe eine hohe Effizienz in der Gewichtsreduktion zeigen. Innovative Strategien, wie die selektive Wirkstoffverabreichung an Fettgewebe, könnten die Adipositasbehandlung optimieren und metabolische Verbesserungen bei Typ-2-Diabetes unterstützen. In vergangenen Studien ([1] [2]) wurde die Wirksamkeit des selektiven Östrogenrezeptor-Modulators Tamoxifen (Tmx) zur Reduktion des Körperfetts in Mausmodellen gezeigt. Eine systemische Verabreichung birgt jedoch das Risiko unerwünschter Wirkungen durch unspezifische Gewebeinteraktion. Zur gezielten Applikation wurde daher [F7, P34]-NPY-gekoppeltes Tamoxifen ([F7, P34]-NPY-Tmx) untersucht, das selektiv an NPY1-Rezeptoren auf Adipozyten bindet und damit als effektives Shuttle für eine gewebespezifische Medikamentenverabreichung dient ([3]). In einer weiteren Studie wurde bereits die Effektivität dieses Shuttles für den PPARγ-Modulator Tesaglitazar nachgewiesen ([4]).

In der vorliegenden Untersuchung erhielten fettleibige Mäuse über eine Woche subkutane oder intraperitoneale Injektionen von [F7, P34]-NPY-Tmx (1 mg/kg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag). Anschließend erfolgten phänotypische und histologische Analysen zur Bewertung von Fettzellmorphologie und Stoffwechselstatus. Erste Ergebnisse zeigen, dass die Applikationsart die therapeutische Wirkung maßgeblich beeinflusst: Die intraperitoneale Verabreichung führte zu einer stärkeren Reduktion der Adipozytengröße und verbesserten Stoffwechselmarkern im Fettgewebe. Dies deutet darauf hin, dass die gezielte Verabreichung nicht nur die Wirkung von Tmx verstärkt, sondern auch Off-Target-Effekte minimiert und den therapeutischen Nutzen optimiert. Um die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen weiter aufzuklären, wurde RNA-Sequenzierungsanalyse (RNAseq) an Fettgewebsproben durchgeführt. Diese Analyse bietet Einblick in adipozytenspezifische Signalwege und Wirkmechanismen.

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
28. Mai 2025

• Literatur

• 1 Hesselbarth N. et al. “Tamoxifen affects glucose and lipid metabolism parameters, causes browning of subcutaneous adipose tissue and transient body composition changes in C57BL/6NTac mice.”. Biochemical and biophysical research communications 2015; 464: 724-9
• 2 Francini G. et al. “Exemestane after tamoxifen as adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer: effects on body composition and lipids.”. British journal of cancer 2006; 95: 153-8
• 3 Söll RM. et al. “Novel analogues of neuropeptide Y with a preference for the Y1-receptor.”. European journal of biochemistry 2001; 268: 2828-37
• 4 Wittrisch S. et al. “NPY1R-targeted peptide-mediated delivery of a dual PPARα/γ agonist to adipocytes enhances adipogenesis and prevents diabetes progression.”. Molecular metabolism 2020; 31: 163-180