Ungesättigte Fettsäuren verstärken mitochondriale Dysfunktion in seneszenten primären Hepatozyten

Einleitung: MASLD stellt eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem dar. Die Leber hat eine Schlüsselrolle im menschlichen Metabolismus. Die Einschränkung ihrer Regenerationsfähigkeit erhöht das Risiko für Folge- und Begleiterkrankungen. Der metabolische Schaden der Leber ist mit einer hepatozellulären Seneszenz assoziiert und wahrscheinlich an einem Fortschreiten der Erkrankung beteiligt. Ungesättigte Fettsäuren haben das Potential, der Lipotoxizität gesättigter Fettsäuren entgegenzuwirken.

Ziele: Die Untersuchung des mechanistischen Zusammenhangs zwischen zunehmender Fettakkumulation in der Leber und hepatozellulärer Seneszenz. Hierbei soll der Fokus auf der potenziell vorteilhaften Wirkung ungesättigter Fettsäuren liegen.

Methodik: Primäre murine Hepatozyten wurden mit/ohne Seneszenz-induzierenden Substanzen wie H₂O₂ (oxidativer Stress) und Nultin 3a (p53-Stabilisation) inkubiert und für weitere 24 Std. mit Palmitinsäure (PA), Ölsäure (OA) und ihrer 1:1 Mixtur (MIX) behandelt. Verfettete und seneszente Zellen wurden dann mit Dasatinib und Quercetin (D+Q, Senolyse) inkubiert. Lipide wurden mit OilRed O Färbung und Seneszenzmarker (γH₂A.X, p53, p21) durch Immunfloureszenz quantifiziert. Die β-galactosidase Aktivität (βGA) wurde über ein SA-βGA staining kit ermittelt und die mitochondriale Funktion mittels XFe Seahorse Analyser gemessen.

Ergebnis: OA und MIX erhöhen die Fettakkumulation der Hepatozyten 4-fach (p<0.5), PA 3-fach (p<0.02). OA und MIX steigern die βGA sowie die p53-, γH₂A.X- und p21- Expression (1.25-fach, p<0.05) ([Abb. 1a]). Unter PA sind Glykolyse und oxidative Phosphorylierung der Zellen gesenkt, während OA- und MIX-behandelte Zellen eine gesteigerte maximale metabolische Kapazität aufweisen. Im Gegensatz dazu lassen sich in Zellen, die vor OA- und MIX-Inkubation mit Seneszenzinduktoren behandelt wurden, sowohl eine verminderte basale als auch maximale mitochondriale Funktion nachweisen ([Abb. 1b]). D+Q sind wiederum in der Lage, die nach OA und Seneszenzinduktion erhöhten p53-Expression zu senken und die mitochondriale Kapazität in steatotischen und seneszenten Zellen zu steigern.

Abb. 1  Quelle: Lilli Rausch

Schlussfolgerung: Seneszenz in Hepatozyten scheint den ursprünglich protektiven Effekt ungesättigter Fettsäuren umzukehren. Senolyse verhindert diesen Prozess. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine Seneszenz-induzierte metabolische Dysfunktion der Hepatozyten wesentlich am Fortschreiten der MASLD beteiligt ist.

präsentiert in der Sitzung: Relevanz von Ernährung und Sport bei GI-Tumoren

Donnerstag, 03. Oktober 2024, 11:30 – 13:00, MZF 4

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
26. September 2024