Stromales R-spondin 3 reguliert epitheliale Regeneration, Karzinogenese und Inflammation im Kontext von Infektion mit Helicobacter pylori im Magencorpus

Einleitung: Die Drüsen des Magenepithels sind von Stromazellen umgeben. Diese sekretieren Signalmoleküle wie R-spondin 3 (Rspo3), welche Proliferations- und Differenzierungsverhalten der epithelialen Zellpopulationen in der Drüse regulieren. Unter Homöostase fördert Rspo3 die Differenzierung von Stammzellen in spezialisierte Hauptzellen. Im Kontext der Infektion mit Helicobacter pylori (H. pylori) hingegen bewirkt Rspo3 epitheliale Hyperproliferation.

Ziele: Wir untersuchen hier mechanistisch die Rolle von Rspo3 im Magencorpus im Kontext der H. pylori-assoziierten präkanzerogenen Pathologie.

Methodik: Konditionale Mausmodelle, in denen die Rspo3-Expression im Stroma sowie die Expression des Interferon gamma (IFNg) Rezeptors manipuliert werden können, dienen als Basis für histologische Analysen, Immunofluoreszenz-Färbungen, Microarray- und Gene set enrichment-Analysen und qPCR. Infektion dieser Mausstämme mit H. pylori zeigt die Rolle von Rspo3 für H. pylori-induzierte Pathologie. Murine und humane Organoidmodelle sowie Stromazellkulturen klären die zugrunde liegenden Mechanismen auf. Tissue Microarrays aus 280 humanen Magenkrebsproben bestätigen die Übertragbarkeit von im Mausmodell gewonnenen Daten auf humane Pathologie.

Ergebnis: Hohe Expressionslevel von Rspo3 führen im Kontext der Infektion mit H. pylori zur Umprogrammierung Rspo3-responsiver Drüsenbasiszellen in einen regenerativen Zellstatus. Knockout der stromalen Expression von Rspo3 im Mausmodell verhindert diese Umprogrammierung. T-Helfer-Zellen vom Typ1 infiltrieren Rspo3-abhängig die Magenmukosa im Kontext der Infektion und sekretieren das Zytokin IFNg. IFNg bewirkt die stromale Sekretion des pro-regenerativen Hormons Prostaglandin E2, das epitheliale Proliferation fördert. Knockout des IFNg Rezeptors verhindert die H. pylori-induzierte Hyperproliferation. Chronifizierung des regenerativen Status im Mausmodell resultiert Rspo3-abhängig in metaplastischer Transformation. Die Korrelation zwischen Rspo3 Expression und Immunzellinfiltration bestätigt sich auch in humanen Magenkrebsproben.

Schlussfolgerung: Wir zeigen die kontextabhängige Rolle von Rspo3 als endogenem Regulator der Drüsendifferenzierung und Proliferation. Rspo3 ermöglicht die Regeneration von akuter Schädigung, befördert bei chronischer Aktivierung im Kontext der Infektion mit H. pylori jedoch ein pro-inflammatorisches Milieu und die Umprogrammierung epithelialer Drüsenzellen in proliferative Zellen mit Bildung prämaligner Läsionen.

präsentiert in der Sitzung: Helicobacter pylori: Folgeerkrankungen und TherapienFreitag, 04. Oktober 2024, 17:00 – 18:30, Saal Werner Creutzfeldt

Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
26. September 2024