Fortschr Neurol Psychiatr 2018; 86(02): 77-78
DOI: 10.1055/s-0043-123929
Fokussiert
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Kann die einmalige intravenöse Gabe einer Genersatztherapie den Phänotyp bei spinaler Muskelatrophie Typ 1 (SMA1) korrigieren?

Contributor(s):
Maggie C Walter
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Publication Date:
13 March 2018 (online)

Hintergrund

Die spinale Muskelatrophie Typ 1 (SMA1) ist eine fortschreitende monogenetische autosomal rezessive Motoneuronerkrankung mit infantilem Beginn, die durch Nichterreichen der motorischen Meilensteine und die Notwendigkeit dauerhafter Beatmung oder den frühzeitigen Tod um das 2. Lebensjahr gekennzeichnet ist. Sie ist durch den Verlust des Survial Motor Neuron 1 Gens (SMN1) verursacht. Es gibt zwei Formen des SMN Proteins: SMN1 ist das primär für die Produktion eines funktionellen SMN Proteins verantwortliche Gen; SMN2 kann im Vergleich zu SMN1 durch präferentielles Spleißen und dem daraus resultierendem Ausschluss von Exon 7 nur einen Bruchteil des funktionellen SMN Proteins produzieren. Dementsprechend modifiziert die vorhandene Anzahl der SMN2 Kopien die klinische Ausprägung der Erkrankung. Üblicherweise sind zwei SMN2 Kopien mit einem schweren SMA1 Phänotyp assoziiert. Einzige, erst kürzlich zugelassene Therapie ist Nusinersen/Spinraza, ein Antisense Oligonukleotid, dass das Spleißen von Exon 7 des SMN2 Gens inhibiert und so zu stabiler SMN2 Proteinexpression führt. Im schwer betroffenen Mausmodell für SMA konnte die Muskelschwäche verbessert und das mediane Überleben der Tiere von 16 auf 25 Tage gesteigert werden. Die Substanz wird per dauerhaft wiederholter intrathekaler Injektion verabreicht. Eine Alternative dazu stellt die einmalige Verabreichung einer SMN Kopie, verpackt in einen eigenkomplementären adeno-assoziierten Virus Serotyp 9 (scAAV9), dar. Dieser Ansatz induziert die SMN Expression in Motoneuronen und peripheren Geweben und verlängerte das Überleben im gleichen SMA Mausmodell in der Hochdosisgruppe um mehr als 250 Tage. Neben dem Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke und dem gezielten Targeting zentralnervöser Neurone im gesamten Rückenmark hat die systemische Gabe der AAV9-mediierten Gentherapie möglicherweise den Vorteil, dass auch periphere Gewebe erreicht werden können, da das SMN Protein physiologischerweise ubiquitär exprimiert wird und SMA1 multiple Systeme wie das autonome und das enterale Nervensystem, das kardiovaskuläre System, sowie zahlreiche Zelltypen (Herz, Pankreas, Skelettmuskel) mit betrifft.