TumorDiagn u Ther 2017; 38(09): 577-585
DOI: 10.1055/s-0043-117352
Thieme Onkologie aktuell
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Outcome-Messung bei Tumorerkrankungen: GKV-Routinedatenanalysen als Alternative zur Durchführung klinischer Studien?

D. Horenkamp-Sonntag
,
R. Linder
,
S. Engel
,
F. Verheyen
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Publication Date:
07 November 2017 (online)

Einleitung

An die Nutzenbewertung von therapeutischen Innovationen bei Tumorerkrankungen sind besondere methodische Anforderungen zu stellen, v. a. wenn es sich um invasive Therapieverfahren handelt. Möchte man ein bestimmtes Verfahren nicht nur mittels Surrogat-Parametern (z. B. progressionsfreies Überleben) beurteilen, sondern auch vergleichende Aussagen zu "harten" Endpunkten wie dem Lebenszeitgewinn treffen, benötigt man aufwändige klinische Studien mit möglichst langen Nachbeobachtungszeiträumen. Dies gilt insbesondere bei Tumorentitäten, die unbehandelt erst nach sehr langen Zeiträumen mortal verlaufen. Eine akute Leukämie, die unbehandelt bleibt, führt beispielsweise innerhalb von etwa drei Monaten regelhaft und ausnahmslos zum Tod [1]. Anders hingegen beim Prostata-Ca, bei dem die relativen 5-Jahres-Überlebensraten in Deutschland mit 83 % bis 94 % angegeben werden [2] [3] [4] und auch Zuwarten eine mögliche Therapieoption darstellt.

Da das Prostata-Ca mit 63 400 Erkrankungen in Deutschland pro Jahr häufig ist [2] [3] [4], das Sterberisiko mit einer Mortalität von 1 % niedrig ist [5] [6] und mehrere unterschiedlich invasive Therapieoptionen zur Verfügung stehen, sind bei dieser Indikation Outcome-Messungen aus methodischer Perspektive besonders anspruchsvoll. Umso bedauerlicher ist es, wenn langfristig geplante randomisierte kontrollierte Studien aufgrund von Rekrutierungsproblemen abgebrochen werden müssen. Nach dem vorzeitigen Ende der kanadischen START-Studie in 2011 [7] und dem Abbruch der deutschen PREFERE-Studie in 2016 [8] muss aktuell auf neuen Erkenntnisgewinn durch Studien mit dem höchsten Evidenzgrad (RCT) verzichtet werden. Daher verbleiben momentan nur retrospektive Kohortenstudien, um Aussagen zum Stellenwert der unterschiedlichen therapeutischen Optionen beim Prostata-Ca treffen zu können.

Da nach wie vor Primärdaten auf methodisch akzeptablem Niveau zur Nutzenbewertung der Therapie-Alternativen beim Prostata-Ca fehlen, soll mit diesem Beitrag exemplarisch dargestellt werden, inwiefern auf Basis von GKV-Routinedaten valide Aussagen zur Outcome-Messung bei Tumor-Erkrankungen generiert werden können.

Therapie des Prostata-Ca

Die Therapie des Prostata-Ca erfolgt stadienabhängig und kriterienorientiert. Nur für lokal begrenzte Tumore existieren kurative Therapieverfahren [9]. Hierzu stehen neben den abwartenden Optionen Active Surveillance bzw. Watchful Waiting als Maßnahmen v. a. die radikale Prostatektomie (RP), die externe Strahlentherapie (EBRT) sowie die Brachytherapie (PBT) zur Verfügung [9] [10] [11]. Die PBT ist ein strahlentherapeutisches Verfahren, bei dem radioaktive Strahlenquellen lokal auf das Prostatagewebe einwirken. Zum einem gibt es die permanente interstitielle Brachytherapie (LDR-Brachytherapie), die beim lokal begrenzten Prostata-Ca meist als Monotherapie durchgeführt wird. Hierbei werden radioaktive Strahlenquellen in Form von einzelnen Seeds über Hohlnadeln in das Prostatagewebe zum dauerhaften Verbleib eingebracht. Als Strahlenquelle werden üblicherweise Jod-125 oder Palladium-103 verwendet. Zum anderen gibt es die temporäre Seed-Implantation in Afterloading-Technik, bei der die Strahlenquelle nach einer kurzen Einwirkungszeit wieder aus der Prostata entfernt wird (HDR-Brachytherapie). Diese wird als lokale Therapie beim fortgeschrittenen Prostata-Ca angewendet, meist in mehreren Sitzungen und in Kombination mit einer perkutanen externen Bestrahlungstherapie [9] [10].


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Evidenz der Brachytherapie als GKV-Leistung

Die PBT wird seit Mitte der 90er Jahre beim Prostata-Ca angewendet. Dennoch reicht die Datengrundlage nicht aus, um den Nutzen im Vergleich zu den therapeutischen Alternativen EBRT und RP bewerten zu können. Zu diesem Ergebnis kommen zwei deutsche HTA-Berichte [9] [11], die für ihre Bewertung aufgrund fehlender randomisierter kontrollierter Studien lediglich retrospektive Kohortenstudien heranziehen konnten. Während der Bericht von Kassenärztlicher Bundesvereinigung (KBV) und Bundesärztekammer (BÄK) hinsichtlich der Standardtherapie beim lokal begrenzten Prostata-Ca zu dem Ergebnis kommt, dass evidenzbasiert der RP der Vorrang vor allen anderen Therapiealternativen gebührt, kommt der Bericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zu dem Schluss, dass lediglich für die RP der Nachweis existiert, dass sie das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben erhöht. Sofern eine RP nicht in Frage kommt (z. B. Narkoserisiko oder Patientenpräferenzen), bedeutet dies für KBV und BÄK, dass es evidenzbasiert nicht vertretbar ist, die PBT angesichts der Vergleichbarkeit von Evaluationsstand und Wirksamkeits-Verträglichkeits-Relation zu Gunsten der EBRT als aktive Therapieoption auszuschließen. Das IQWiG sieht zwar das Dilemma, dass sowohl für die PBT als auch zu den vorhandenen Therapiealternativen belastbare Evidenz für einen direkten patienten-relevanten Nutzen in nur einem sehr begrenzten Umfang vorliegt. Es kommt aber zu dem Schluss, dass die PBT keine Therapieoption sein kann, da ein möglicher Schaden bezogen auf Überleben und krankheitsbedingte Beschwerden nicht sicher ausgeschlossen werden kann.

Vor diesem Hintergrund hat der G-BA am 17.12.2009 nach sieben Jahren Beratungszeit beschlossen, die Beratung über die PBT als ambulante GKV-Leistung für zehn Jahre auszusetzen, um durch vergleichende Studien mehr Erkenntnisse zu gewinnen [12] [13] [14]. Daran änderte auch ein IQWiG-Update-Bericht von 2010 [15] nichts, in dem 20 zusätzliche Studien einbezogen wurden.

Unabhängig von dem Aussetzungsbeschluss des G-BA gemäß § 135 Abs. 1 SGBV kann die PBT derzeit als GKV-Leistung entweder als stationäre Leistung erbracht werden oder alternativ im Rahmen selektivvertaglicher Regelungen (z. B. integrierte Versorgung nach §§ 140a ff SGBV) ambulant durchgeführt werden [12] [16].


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PREFERE als präferenzbasierter RCT

Im Rahmen der Tragenden Gründe zum G-BA-Aussetzungsbeschluss vom 17.12.2009 [13] wurde erstmalig die Studie "Präferenzbasierte Studie zur Evaluation der interstitiellen Brachytherapie beim lokal begrenzten Prostatakarzinom mit niedrigem Risiko" (PREFERE) publiziert [17]. Für deren Konzeption zeichneten sich der Medizinische Dienst des Spitzenverbandes Bund der Krankenkassen (MDS), das Kompetenz Centrum Onkologie (KCO) des MDK Nordrhein, das IQWiG sowie der GKV-Spitzenverband verantwortlich. Für die Umsetzung der prospektiven, randomisierten Studie wurde unter Beteiligung von GKV und PKV sowie mit einer Förderung durch die Deutsche Krebshilfe ein Finanzvolumen von 24,9 Millionen Euro geplant. Ziel der Studie war es, unter Berücksichtigung individueller Patientenpräferenzen den Nutzen und die Risiken der PBT im Vergleich zur RP zu evaluieren. Ferner sollten die therapeutischen Alternativen EBRT sowie Active Surveillance mitevaluiert werden, so dass insgesamt vier Therapiestrategien zur Randomisation anstanden. Dabei wurden auch individuelle Patientenpräferenzen berücksichtigt, so dass insgesamt elf randomisierte Teilstudien mit jeweils zwei bis vier Armen resultierten.

Die Studie hat am 22.01.2013 begonnen und sollte ursprünglich 2029/2030 beendet werden. Innerhalb der ersten vier Jahre sollten 60 Prüfzentren 7600 Patienten rekrutieren und über mindestens 13 Jahre nachbeobachten. In den ersten Jahren des Studienzeitraums zeigte sich jedoch eine wider Erwarten niedrige Teilnahmequote: Bis zum Abbruch von PREFERE am 05.12.2016 hatten sich lediglich 343 Patienten für eine Teilnahme an der Studie entschieden. Die Förderer der Studie haben nach dreieinhalb Jahren feststellen müssen, dass die Herausforderungen des Studiendesigns möglicherweise unterschätzt wurden. So hat beispielsweise sehr unerwartet der überwiegende Teil der Studienpatienten RP und EBRT als Therapieoption abgewählt, was dazu geführt hätte, dass die Teilnehmerzahl nochmals deutlich hätte erhöht werden müssen, wenn die Studie nicht vorzeitig abgebrochen worden wäre [8].


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