Kommentar

„Mobilisierte“ Stammzellen sind derzeit das Stammzelltransplantat der Wahl bei der allogenen und autologen Stammzelltransplantation, allerdings ist der Mobilisierungsstandard der Wachstumsfaktor G-CSF. Die nicht unerheblichen akuten Nebenwirkungen, aber auch die Liste der Kontraindikationen beleben die Suche nach neuen Mobilisierungsmedikamenten. Die von den Autoren genannten, in ihrer Frequenz sicher um den Faktor 5 – 10 überschätzten Mobilisationsversager unter G-CSF als Kandidaten für eine Mobilisierung mit CXCR4-Antagonisten sind allerdings keine starke Rationale, da die Mobilisierungseffizienz unter G-CSF- und CXCR4-Antagonisten hochgradig korreliert [1], d. h. G-CSF-Nonresponder sind mit CXCR4-Antagonisten-Monotherapie erst recht nicht erfolgreich zu mobilisieren. Dass CXCR4-Antagonisten per se geeignet sind, Stammzellen mit einer Effizienz zu mobilisieren, die für eine allogene Transplantation (knapp) ausreichen kann, wurde bereits gezeigt [2]; die vorliegende Studie bestätigt, dass Plerixafor nicht der optimale Kandidat als alleiniges Mobilisierungsagens ist. Dennoch bringt die Studie relevante neue Erkenntnisse, die auch direkte praktische Implikationen haben könnten: Die Transplantatdosis an CD34⁺-Zellen, deren unterer Schwellenwert mit 2 × 10⁶/kg (MW: 2,9 × 10⁶/kg) deutlich unterhalb der derzeit üblichen klinischen Praxis von ≥ 5 × 10⁶/kg angesiedelt ist, obwohl nicht einmal korrigiert für die 20% darin enthaltenen „pro-pDCs“ [3], ist ausreichend für ein zeitgerechtes myeloisches Engraftment und nicht mit exzessivem Transplantationsversagen assoziiert. Dies ist mutmaßlich nicht der besonderen Qualität der CXCR4-Antagonisten-mobilisierten Stammzellen geschuldet, denn in kompetitiven Transplantationsstudien ist das G-CSF-mobilisierte Transplantat auch bei gleicher CFU-C-Dosis durchsetzungsstärker [4]. Wahrscheinlich werden G-CSF-mobilisierte Stammzellen in der Routine also unnötig hoch dosiert. Der 2. relevante Beitrag der vorliegenden Studie ist die eingehende Beschreibung einer weitgehend enigmatischen Zellpopulation von pro-DC2 [3] oder „pro-pDCs“. Präferenzielle Mobilisierung durch CXCR4-Antagonisten dieser CD45RA⁺-, IL-3-Rezeptor-, hoch CXCR4-exprimierenden Subpopulation im CD34⁺-Kompartiment war bereits beschrieben [1]. Detaillierte, wenn auch noch nicht vollständige Untersuchungen, insbesondere der Nachweis der Expression des DC-spezifischen Transkriptionsfaktors E2-2, bestätigen die aufgrund des Immunphänotyps getätigte Zuordnung zur Linie der plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDC). Die Autoren mutmaßen, ohne dies allerdings mit Daten zu unterfüttern, einen kausalen Zusammenhang zwischen der geringen GvHD-Frequenz in ihrer Patientenkohorte und der hohen Dosis an „pro-pDCs“ im Transplantat. Ob sie vermuten, dass die „pro-pDCs“ selbst immunmodulatorisch wirken oder ob sie annehmen, dass die „pro-pDCs“ in vivo zu (immunmodulatorischen) pDCs ausreifen, wird nicht thematisiert. Allerdings unterscheidet sich die Zusammensetzung G-CSF- vs. Plerixafor-mobilisierter Aphereseprodukte noch in vielerlei anderer Hinsicht, insbesondere auch in Hinsicht auf die Aktivierung der koapheresierten T-Zellen [5], sodass alternative Erklärungen für die geringe GvHD-Aktivität der Plerixafor-mobilisierten Transplantate infrage kommen. Auch wenn die Studie ihre über die Apheresefrequenz definierten Studienziele verfehlt, sollte diese Erkenntnis die Durchführung kontrollierter Studien beflügeln, die Outcomes nach Transplantation G-CSF- vs. Plerixafor-mobilisierter Präparate vergleichen. Weitergehende, insbesondere funktionelle Analysen der „pro-pDCs“, insbesondere bezüglich ihrer immunmodulatorischen Kapazität, sind ebenfalls vonnöten.

• Literatur

• 1 Karpova D, Bräuninger S, Wiercinska E. et al. Mobilization of hematopoietic stem cells with the novel CXCR4 antagonist POL6326 (balixafortide) in healthy volunteers – results of a dose escalation trial. J Transl Med 2017; 15: 2
• 2 Devine SM, Vij R, Rettig M. et al. Rapid mobilization of functional donor hematopoietic cells without G-CSF using AMD3100, an antagonist of the CXCR4/SDF-1 interaction. Blood 2008; 112: 990-998
• 3 Blom B, Ho S, Antonenko S, Liu YJ. Generation of interferon alpha-producing predendritic cell (Pre-DC)2 from human CD34(+) hematopoietic stem cells. J Exp Med 2000; 192: 1785-1796
• 4 Karpova D, Dauber K, Spohn G. et al. The novel CXCR4 antagonist POL5551 mobilizes hematopoietic stem and progenitor cells with greater efficiency than plerixafor. Leukemia 2013; 27: 2322-2331
• 5 Lundqvist A, Smith AL, Takahashi Y. et al. Differences in the phenotype, cytokine gene expression profiles, and in vivo alloreactivity of T cells mobilized with plerixafor compared with G-CSF. J Immunol 2013; 191: 6241-6249