S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit 2016 – Stellungnahme zur Stressulkusprophylaxe und optimierten Therapie

Im Oktoberheft der Zeitschrift für Gastroenterologie sind zwei Kommentare erschienen, die sich kritisch mit zwei konkreten Aspekten der Leitlinie [1] auseinandersetzen [2] [3]. Leider wurden die Verantwortlichen der Leitlinie nicht schon im Vorfeld in Kenntnis gesetzt, um bereits, wie es sonst üblich ist, im gleichen Heft der Zeitschrift darauf zu antworten. Daher können erst jetzt diese beiden Zuschriften durch die Leiter der betroffenen Arbeitsgruppen und die beiden Koordinatoren der Leitlinie kommentiert werden.

Wir bedanken uns für die ausführliche Stellungnahme zum Themenkomplex Stressulzera im Rahmen des Statements 7.12 der Leitlinie. Eine S2k-Leitlinie beinhaltet entsprechend der AWMF-Definition „keine systematische Aufbereitung der Evidenz“. Somit erfolgte auch keine systematische Literaturrecherche mit Erstellung von Evidenztabellen. Daher danken wir für die Ergänzungen im Kommentar [2] mit der Einschränkung, dass die Arbeit von Liu et al. erst im November 2015 herauskam und damit für die Konsensuskonferenz im April 2015 nicht zur Verfügung stand [4]. Die Interpretation der im Kommentar zitierten Literatur sehen wir allerdings anders und fühlen uns in unserem Statement bestärkt. So zeigte die Metaanalyse von Alhazzani et al., dass PPI effektiver als H2-Blocker klinisch wichtige obere gastrointestinale Blutungen (RR 0,36) und manifeste obere gastrointestinale Blutungen (RR 0,35) vermindern [5]. Dies wurde kürzlich unter Einbeziehung weiterer Studien von der gleichen Arbeitsgruppe bestätigt [6]. Krag et al. haben in erster Linie die methodischen Schwächen der verfügbaren Studien herausgearbeitet und mit einer „trial sequential analysis“ die Daten nachanalysiert (TSA) [7]. Dabei kam unter Verwendung von TSA kein Effekt für H2-Blocker heraus. Die Hauptaussage dieser Arbeit war daher die Forderung nach ordentlichen prospektiven, randomisierten Studien. Es wurde sogar infrage gestellt, ob überhaupt eine Prophylaxe sinnvoll ist. Allerdings wird in der neusten Metaanalyse die Datenlage nicht ganz so kritisch gesehen [6].

Bezüglich der Clostridien-Problematik deutet zwar viel auf eine gewisse Häufung unter PPI verglichen mit H2-Antagonisten hin. Beispielsweise zeigt eine kürzlich erschienene Studie mit direktem Head-to-head-Vergleich eine relative Häufung von C. difficile-Infektionen unter PPI (6,7 vs. 1,8 % bei H2-Rezeptorantagonisten) [8]. Allerdings handelt es sich hierbei ausschließlich um retrospektive Studiendaten in eher kleinen Kollektiven. Die tatsächliche Häufigkeit einer C. difficile-Infektion ist in einer sehr großen Kohortenstudie insgesamt gering, wenngleich für PPI höher als für H2-Blocker (3,4 vs. 2,7 %) (p = 0,02) [9]. Dieser geringe Unterschied rechtfertigt aus unserer Sicht nicht den Einsatz einer – bezogen auf obere gastrointestinale Blutungen – weniger effektiven Therapie. Der Überlebensvorteil durch den Einsatz von PPI gegenüber H2-RA in dieser Studie wird daher deutlich höher bewertet als der Hinweis auf mögliche Nebenwirkungen oder gar eine günstigere Kostenentwicklung [9].

Bezüglich der Interessenskonflikterklärungen verweisen wir auf die Homepage der DGVS (http://www.dgvs.de/leitlinien/helicobacter-pylori/).

Abschließend sei nochmals betont, dass die Frage nach der Stressulkusprophylaxe auf Intensivstationen tatsächlich ein wichtiges Thema darstellt, das prospektiv untersucht werden sollte.

Ebenfalls danken wir den Kollegen Lübbert et al. für ihre Ausführungen zu einer optimierten Therapie der H. pylori-Infektion [3]. Die aktuelle Leitlinie empfiehlt eine Vierfachtherapie gegen H. pylori, entweder in Form der Bismut-Quadrupel-Therapie (BQT) oder einer konkomittierenden Vierfachtherapie bestehend aus einem PPI sowie den drei Antibiotika Clarithromycin, Amoxicillin und Metronidazol für alle Patienten, die Risikofaktoren für eine primäre Clarithromycin-Resistenz aufweisen [1]. In allen anderen Fällen kann man noch auf die bisher empfohlenen und behördlich zugelassenen Tripel-Schemata bestehend aus einem PPI, Clarithromycin und Amoxicillin oder Metronidazol zurückgreifen. Diese Protokolle sollten eigentlich aber über 14 Tage gegeben werden mit entsprechender Verdopplung der Therapiekosten und Anstieg der Nebenwirkungsraten. Die ausgesprochenen Empfehlungen orientieren sich an dem Leitlinien-Statement, dass in Betracht kommende Therapieoptionen in entsprechenden Studien konsistent Eradikationsraten von mindestens 80 % bei Intention-to-treat (ITT)-Analyse gezeigt haben sollen [1]. Es handelt sich also um Empfehlungen, die auf klinisch-wissenschaftlicher Evidenz beruhen und nicht primär auf theoretischen Überlegungen. Der Trend hin zu Vierfachtherapien bereits in der Erstlinie findet sich auch im aktuellen Maastricht V-Konsens der European Helicobacter Study Group wieder, die seit Jahrzehnten durch führende Experten die Weltliteratur bewertet und entsprechende Empfehlungen ausspricht, sowie im aktuellen kanadischen Konsensusreport [10] [11]. Die übereinstimmende Einschätzung in diesen aktuellen Empfehlungen findet ihr wissenschaftliches Back-up in einer Netzwerk-Metaanalyse, die für die Standard-Tripel-Therapie über 1 Woche eine Eradikationsrate von nur 73 % ermittelte [12]. Sie steigt auf 81 % bei Verlängerung der Therapiedauer auf 10 – 14 Tage. Schemata bestehend aus einem PPI und drei antibiotisch wirksamen Substanzen haben konsistente Eradikationsraten von > 80 % in kontrollierten Studien gezeigt. In einer randomisierten Studie war eine Vierfachtherapie auch einer optimierten Dreifachtherapie mit hoch dosiertem PPI (2 × 40 mg Esomeprazol) über 14 Tage signifikant und relevant überlegen [13]. Eine wesentliche Ursache für die nachlassende Wirksamkeit des langjährigen Therapiestandards ist die in vielen Ländern – auch in Deutschland – beobachtete Zunahme der Resistenz von H. pylori gegen die gängigen Antibiotika Clarithromycin, Metronidazol und Levofloxacin [14]. Die „Wiedereinführung“ von Bismut in die H. pylori-Therapie trägt dieser Entwicklung Rechnung, da durch diese Substanz gerade bei zunehmender Resistenz die Therapieergebnisse wesentlich verbessert werden können [15]. Die zunehmende Resistenz von H. pylori gegen verschiedene Antibiotika ist nicht in erster Linie auf ineffiziente Eradikationsschemata zurückzuführen, sondern Folge des breiten Einsatzes dieser Antibiotika gegen andere Infektionen [16].

Zusammenfassend fußen die deutschen Leitlinienempfehlungen somit auf einer umfassenden wissenschaftlichen Dokumentation und stimmen mit anderen internationalen Empfehlungen im Wesentlichen überein.

In ihrem Kommentar heben Lübbert et al. zu Recht auf die Herausforderung der Eradikation einer H. pylori-Infektion ab [3]. Die Keime haben ihr Biotop auf der Oberfläche der Magenepithelzellen unterhalb der bedeckenden Schleimschicht von der Cardia bis zum Pylorus. In diesem Biotop findet sich von den Epithelzellen zum Lumen hin ein ausgeprägter pH-Gradient. Die Herausforderung für die Therapie ist, dass die Antibiotika in ausreichender Konzentration überall dorthin gelangen, wo die Keime zu finden sind. Es ist richtig, dass durch eine Säurehemmung mit PPI die Wirksamkeit einzelner Antibiotika gegen H. pylori in vivo verbessert werden kann. Falsch ist allerdings die Aussage, dass eine Antibiotikatherapie ohne begleitende Säuresuppression „von Anfang an erfolglos“ bliebe. Die erste erfolgreiche H. pylori-Therapie – entwickelt vom Australier Thomas Borody – bestand aus Bismut, Tetrazyklin und Metronidazol und wirkte auch ohne PPI.

Die beste Prävention einer (zunehmenden) Resistenzentwicklung ist der Einsatz erfolgreicher Therapieschemata. Hierzu müssen die richtigen Medikamente in genügender Dosierung lange genug gegeben werden. Bei Antibiotika ist natürlich die Resistenzwahrscheinlichkeit des zu behandelnden Bakteriums zu berücksichtigen. Dies erwies sich im Feld der H. pylori-Infektion als durchaus schwierig, da sich die Daten aus dem mikrobiologischen Labor nicht zwanglos auf die Realität im Biotop des Keimes übertragen ließen. Dies sei am Beispiel des Metronidazols verdeutlicht. H. pylori ist in vitro in mindestens 30 % der Isolate resistent gegen Metronidazol, d. h. die minimale Hemmkonzentration im E-Test auf der Blutplatte liegt über derjenigen Konzentration des Metronidazols, die mit einer Standarddosis im Blut erzielt wird. In vivo hat bspw. eine Metronidazol-Resistenz keinen Einfluss auf die Eradikationsrate einer Metronidazol-haltigen BQT [17]. Auch bei anderen Antibiotika sollten nicht zwanglos die Erkenntnisse aus der Behandlung extra-gastraler Infektionen auf die Therapie der H. pylori-Infektion übertragen werden. Neben der speziellen Situation im Biotop von H. pylori müssen im Einzelfall auch (positive) Interaktionen zwischen einzelnen Pharmaka (z. B. PPI und Clarithromycin) in Betracht gezogen werden. So ist die halbe Dosis von Clarithromycin gemäß einer aktuellen Metaanalyse in entsprechenden Schemata genauso wirksam wie die volle Dosis [18].

Amoxicillin ist zweifellos ein in vitro hocheffektives Antibiotikum gegen H. pylori. Darüber hinaus gibt es nur extrem selten Resistenzentwicklungen. Eine Amoxicillin-Monotherapie ist gegen H. pylori indessen praktisch ineffektiv. Die Wirksamkeit konnte durch eine adjuvante PPI-Therapie deutlich verbessert werden [19]. Zu berücksichtigen bleibt aber, dass steigende pH-Werte zu einer Hemmung der Bakterienvermehrung führen (bakteriostatischer Effekt). Amoxicillin kann aber nur dann bakterizid wirken, wenn sich die Bakterien replizieren. Die Hypothese, dass durch adjuvante Säurehemmung mit einem PPI die Wirksamkeit von (manchen) Antibiotika in vivo verbessert werden kann, führte schon Ende der 80er-Jahre dazu, dass duale Schemata an verschiedenen Orten intensiv studiert wurden und für wenige Jahre „Therapie der ersten Wahl“ waren. Es zeigte sich aber rasch, dass die publizierten Erfolgsraten eine breite Streuung aufwiesen, die nicht allein durch Dosierung und Dauer der Therapie zu erklären waren. Die Daten aus zahlreichen Studien und auch die praktischen Erfahrungen waren es schließlich, die dazu führten, dass diese Schemata ab Mitte der 90er-Jahre durch eindeutig besser wirksame Tripel-Schemata in englischer, französischer und italienischer Variante abgelöst wurden. Die hoch dosierte Dualtherapie blieb allerdings bis zum heutigen Tag eine Option für Therapieversager. Diese umfangreichen klinischen Daten, die weltweit erhoben wurden, lassen sich nach Einschätzung der Leitlinien-Autoren auch nicht durch theoretische Überlegungen und neuere Studien aus Asien – wie von Lübbert et al. angeführt – außer Kraft setzen. Nach unserer Einschätzung bleibt diese Form der Therapie daher eine Reserveoption für besondere Fälle.

Lübbert et al. vermuten zu Recht hinter der Empfehlung Moxifloxacin in einer Dosierung von 2 × 400 mg zu verordnen einen Druckfehler, den wir zu entschuldigen bitten. Allerdings konnte in einer randomisierten Studie mit verschiedenen Dosierungen und Therapiedauern gezeigt werden, dass die höchste Eradikationsrate mit der Doppeldosis Moxifloxacin in Kombination mit Esomeprazol und Amoxicillin gegeben über 10 Tage erzielt wurde [20]. Dennoch möchten wir die Standarddosis von 400 mg empfehlen, da auch damit in einer randomisierten, kontrollierten Studie bei 14tägiger Therapiedauer vorbehandelte Patienten (Therapieversager) in über 90 % erfolgreich behandelt werden konnten [21].

• Literatur

• 1 Fischbach W. Malfertheiner P. Lynen Jansen P. et al. S2k-Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol 2016; 54: 327-363
• 2 Steffen HM. Stressulkusprophylaxe: Sind PPIs den H2-Rezeptorantagonisten wirklich überlegen?. Z Gastroenterol 2016; 54: 1168-1169
• 3 Lübbert C. Vogelmann R. Salzberger B. et al. Optionen zur optimierten Therapie der Helicobacter pylori-Infektion. Z Gastroenterol 2016; 54: 1170-1171
• 4 Liu B. et al. Risks and benefits of stress ulcer prophylaxis in adult neurocritical care patients. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care 2015; 19: 409
• 5 Alhazzani W. et al. Proton pump inhibitors versus histamine 2 receptor antagonists for stress ulcer prophylaxis. A systematic review and metaanalysis. Crit Care Med 2013; 41: 693-705
• 6 Alshamsi F. Belley-Cote E. Cook D. et al. Efficacy and safety of proton pump inhibitors for stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care 2016; 20: 120
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