Genomsequenzierung in der FBREK-Diagnostik

Zielsetzung Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (FBREK) ist eine der häufigsten Tumordispositionen mit besonderer Bedeutung für Früherkennung und Vorsorge bei Anlageträgerinnen. In der Diagnostik sind Multi-Gen-Panels und Exomsequenzierungen (ES) verbreitet. Ein relevanter Teil der Familien mit auffälliger Vorgeschichte bleibt ungeklärt. An unserem Institut erfolgte der Wechsel zur Genomsequenzierung (GS) mit dem Ziel zusätzliche Familien mit ursächlicher Veränderung zu identifizieren.

Materialien Für die Sequenzierung verwendeten wir aus EDTA-Vollblut-Proben extrahierte DNA von 256 Patient:innen mit Brust- und/oder Eierstockkrebs und auffälliger Familienvorgeschichte.

Methoden Die Sequenzierung erfolgte mittels Illumina NovaSeq6000. Die gewonnen Daten wurden über die die MegSAP Pipeline (https://github.com/imgag/megSAP) analysiert. Die Variantenfilterung erfolgte über eine interne Datenbank (GSVAR) sowie mittels Populationsfrequenzen und konsentierten Variantenbewertungen. Betrachtet wurden 13 Risiko-Gene für FBREK.

Ergebnisse Insgesamt wurden 256 Patient:innen mit Brust- (n=232), Eierstockkrebs (n=29) oder beiden Erkrankungen (n=4) genomweit untersucht. Die mittlere Sequenziertiefe über die betrachteten Risiko-Gene betrug 48x, mit einem mittleren Anteil von Regionen mit geringer Abdeckung von 0,1% über den exonischen Regionen. Zusätzlich zu den per ES detektierbaren Veränderungen wurden drei pathogene Strukturvarianten identifiziert. Eine Tandem-Duplikation von Exon 13 und zwei exonische Deletionen (Exon 17 und 24) in BRCA1. Die mittels der WGS-Daten bestimmten PRS-Risiken nach Mavaddat 313 zeigen eine negative Korrelation zwischen monogenetischen Befunden und Risikoquantil (p<0.01).

Zusammenfassung Die Implementierung der Genomsequenzierung in die diagnostische Pipeline zur FBREK-Diagnostik erlaubt die Identifikation relevanter Varianten in den etablierten Risiko-Genen bei paralleler Abdeckung weiterer Genloci und intergenischer Bereiche wie sie für die Bestimmung polygener Risikoscores aber auch für die Detektion von Strukturvarianten von Bedeutung sind.

Publication History

Article published online:
21 June 2022