TNFα behandelte primäre triple-negative Brustkrebs-Stammzellen werden invasiv und induzieren vaskuläre Neubildung in der Leber – Hinweise auf die Seed&Soil Theorie

Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von TNFα als inflammatorischer Stimulus auf primären triple-negativen Brustkrebsstammzellen (BCSC) zu untersuchen. Verwendet wurden hier BCSC, welche aus Patientengewebe von triple-negativem Brustkrebs isoliert und im Stammzellstatus kultiviert wurden. Diese BCSC rekapitulieren den Originaltumor immunhistochemisch und zytoarchitektonisch in vivo im Xenograft schon von einigen hundert transplantierten Zellen. Diese Zellen wurden nun mit TNFα behandelt und die Auswirkungen wurden molekularbiologisch, phänotypisch und funktional in Zellkultur und im Tiermodell analysiert.

Die Stimulation mit TNFα erhöht die Mesenchymalität von BCSCs in einem intermediären EMT-Zustand und steigert die Proliferation, Selbsterneuerung und invasive Kapazität. Die Behandlung mit TNFα löst in vitro die Signalübertragung von BCSCs auf endotheliale Netzwerke aus und erhöht die Fähigkeit der Endothelzellen, Netzwerke zu bilden. Unsere Ergebnisse zeigen außerdem, dass die TNFα-Stimulation von BCSCs eine definierte zelluläre Kommunikation innerhalb der Mikroumgebung des Tumors auslöst und so eine intratumorale Stromainvasion induziert. Darüber hinaus kann die Behandlung mit TNFα eine prä-metastatische Nische durch den Cross-Talk zwischen Brust- und Leberorganen induzieren, indem sie eine mit VCAM-1 angereicherte Neovaskulogenese in der Leber von Mäusen mit Tumor auslöst. Insgesamt ist TNF alpha ein wichtiges angiogenes Ziel, das bei der Progression von Brustkrebs in Betracht gezogen werden sollte, um jegliche angiogene Reaktion in der Tumorumgebung abzuschwächen, die zu sekundärer Organmetastasierung führen könnte.

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Article published online:
21 June 2022