HER2-zielgerichtete Therapiesubstanzen und ihre Wirkung auf die Blut-Hirn-Schranke in-vitro

Hintergrund Der molekulare Rezeptorstatus von Brustkrebs hat Auswirkungen auf die Prognose sowie langfristige Metastasenbildung. Eine Überexpression von HER2 (Human epidermal growth factor receptor-2) ist mit einem erhöhten Risiko für eine zerebrale Metastasierung bei fortgeschrittener Erkrankung assoziiert. Zu den Erstlinientherapeutika für HER2-positive Mammakarzinome gehören monoklonale HER2-Antikörper wie Trastuzumab und Pertuzumab, die eine eingeschränkte Permeabilität in das Gehirn zeigen. Der neuzugelassene Wirkstoff Tucatinib, ein kleiner Anti-HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor, verspricht in ersten Studien eine effektivere Therapie für zerebral-metastasierte HER2-positive Mammakarzinome, da er eine bessere Penetration der BHS zeigt. Es stellt sich die Frage, ob HER2-gerichtete Therapeutika die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS) verändern und so zirkulierenden Tumorzellen den Eintritt ins Gehirn erleichtern können.

Methode In der hier aufgeführten Studie untersuchten wir die Effekte von Trastuzumab, Pertuzumab und Tucatinib in drei Konzentrationen (50, 5, 0,5 ng/ml) auf die BHS in-vitro. Wir verwendeten ein validiertes humanes BHS-In-vitro-Model, das aus CD34⁺-abgeleiteten Endothelzellen in Ko-Kultur mit Gehirn-Perizyten besteht. Es wurde die parazelluläre Permeabilität für Fluoreszein und Immunfärbung gemessen, ebenso wie MTT-Assays, Western-Blot und mRNA-Analysen.

Ergebnisse An unserem In-vitro-Modell zeigten die untersuchten Therapeutika keine Veränderung der parazellulären Permeabilität, Protein- und mRNA-Expression in Endothelzellen. Die Immunfärbung der Zell-Zell-Kontakte mit Anti-Claudin-5-Antikörpern zeigte nach der Behandlung mit Chemotherapeutika diffusere Muster. Die Behandlung mit Tucatinib zeigte im MTT-Assay einen signifikanten Anstieg der metabolischen Aktivität der Endothelzellen.

Zusammenfassung Erste Ergebnisse der In-vitro-Experimente von HER2-zielgerichteten Therapiesubstanzen, weisen auf unterschiedliche Wirkung auf die BHS-Eigenschaften hin. Jedoch sind In-vivo-Daten erforderlich, um die klinische Relevanz unserer Ergebnisse zu beurteilen.

Publication History

Article published online:
21 June 2022