Eine mdm2 Genamplifikation ist mit Progression und Metastasierung des luminalen Mammakarzinoms im humanisierten Tumormausmodell (hPDX) assoziiert, sowie mit einem ungünstigen klinischen Verlauf der Erkrankung

Zielsetzung Das luminale, d. h. Östrogenrezeptor-positive Mammakarzinom ist im Hinblick auf Prognose und Therapieansprechen sehr heterogen. Neue prognostische und prädiktive Biomarker sollen eine differenziertere Stratifizierung, sowie innovative und vor allem individuelle Therapieansätze für diesen Brustkrebstyp ermöglichen. Wir haben das humanisierte, auf Patientenproben basierte Tumormausmodell genutzt um Marker zu identifizieren, die mit einer erhöhten Engraftment Rate und einer ausgeprägten Tumorprogression in diesem translationalen in-vivo Modell einhergehen. Eine Markervalidierung fand retrospektiv anhand der GeparTrio Kohorte (NCT00544765) statt.

Materialien und Methoden Immundefiziente NSG Mäuse mit immunologischer Humanisierung wurden mit Östrogenrezeptor-positiven Tumorproben transplantiert. Engraftment Raten wurden bestimmt und Tumorwachstum, sowie Metastasierung wurden untersucht. 502 prätherapeutische Tumorproben aus der GeparTrio Kohorte wurden zytogenetisch mittels FISH auf eine mdm2 Amplifikation hin untersucht. Der Krankheitsverlauf wurde in Abhängigkeit des mdm2 Status evaluiert.

Ergebnisse Eine mdm2 Genamplifikation ist mit erfolgreichem Engraftment, erhöhter Tumorprogredienz und vermehrter Metastasierung im humanisierten Tumormausmodell assoziiert. Ein mdm2 Targeting in-vitro führt zu retardiertem Tumorzellwachstum, geringer Zellviabilität und Zellmigration. Darüber hinaus ist eine mdm2 Amplifikation mit einem verkürzten krankheitsfreien und Gesamtüberleben betroffener Patientinnen assoziiert.

Zusammenfassung Mdm2 fördert die Progredienz des Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms im humanisierten Xenograft-Mausmodell und ist mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf bei Patientinnen assoziiert. Der mdm2 Marker hat das Potenzial für eine differenziertere Klassifizierung des luminalen Brustkrebs und ist mutmaßlich ein neues, therapeutisches Target für diesen Subtyp. Für die weitere Verifizierung sind prospektive Untersuchungen erforderlich.

Publication History

Article published online:
21 June 2022