Die Vaskulogenese des infantilen Hämangioms kann durch Propranolol und Atenolol ohne Wirkung an Betarezeptoren gehemmt werden

Die Betablocker Propranolol und Atenolol bestehen aus R(+) und S(-) Enantiomeren, wobei R(+) Enantiomere keinen Effekt an beta-adrenergen Rezeptoren zeigen. Betablocker stellen derzeit die first-line Therapie der komplizierten infantilen Hämangiome (IH) dar. Unsere Arbeit zeigt, dass R(+) Propranolol und R(+) Atenolol die Differenzierung von Hämangiom-Stammzellen (HemSC) zu Endothelzellen inhibieren. Beide R(+) Enantiomere hemmen die Bildung von IH-ähnlichen Gefäßen aus HemSC in einem murinen Xenograft-Modell. Der Einfluss des Transkriptionsfaktors SOX18 in der Propranolol-vermittelten Hemmung der Differenzierung von HemSC zu Endothelzellen ist bekannt. Deshalb wurde der SOX18 Small Molecule Inhibitor Sm4 in einem murinen Xenograft-Modell zur Entstehung von IH getestet. Wir konnten zeigen, dass dieses Präparat die Bildung von IH-ähnlichen Gefäßen verhindert, genau wie die R(+) Enantiomere der Betablocker. Bei der Untersuchung der molekularen Mechanismen konnten wir zeigen, dass R(+) Propranolol direkt die SOX18 Target Gen Transaktivierung beeinflusst, die SOX18 Chromatin Bindung unterbricht und die Bildung von Dimeren von SOX18 reduziert. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Wirkmechanismus von Propranolol und Atenolol bei der Therapie von infantilen Hämangiomen darin liegt, dass die R(+) Enantiomere die transkriptionelle Aktivität von SOX18 beeinflussen, unabhängig von einer Wirkung an beta-adrenergen Rezeptoren. Die Verwendung von R(+) Enantiomeren in der Therapie der infantilen Hämangiome und anderer vaskulären Anomalien, bei denen SOX18 eine Rolle spielt, kann die Sicherheit und Effektivität der Therapie steigern, da Nebenwirkungen im Zusammenhang mit β1- und β2-adrenergen Rezeptoren entfallen.

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Artikel online veröffentlicht:
24. Mai 2022