Aktuelle Rheumatologie 2017; 42(06): 529-537
DOI: 10.1055/s-0042-124370
Übersichtsarbeit
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Die hereditäre Hämochromatose: Eine interdisziplinäre diagnostische und therapeutische Herausforderung

Hereditary Haemochromatosis: An Interdisciplinary Diagnostic and Therapeutic Challenge
Markus Rihl
1   Rheumatologische Facharztpraxis, Gemeinschaftspraxis Dr. H. Voit/PD Dr. M. Rihl, Traunstein
› Institutsangaben
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
24. April 2017 (online)

Zusammenfassung

Die hereditäre Hämochromatose (HH) ist mit einer Homozygoten-Frequenz von 1:200–400 die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung in der mittel-/nordeuropäischen Bevölkerung. Die genetischen Defekte bei der HH werden derzeit in 4 Typen unterschieden und zeigen Mutationen im HFE-, Hemojuvelin-, Hepcidin-, TfR2- oder dem Ferroportin 1-Gen. Typ 1 ist die klassische und häufigste Form der HH, bei der 2 Mutationen (C282Y und H63D) im HFE-Gen auf Chromosom 6 identifiziert wurden; wobei mittlerweile zahlreiche Längsschnittstudien eine relativ niedrige Penetranz der Mutationen nachgewiesen haben. Die genetische Testung wird empfohlen für Patienten, bei denen eine erhöhte Transferrinsättigung besteht und für gesunde Personen, die einen Verwandten 1. Grades mit einer HH haben. Bei der HH kommt es über Jahre zu einer stark erhöhten Eisenresorption aus der Nahrung, die zunehmende Eisenüberladung führt unbehandelt u. a. zu Hepatomegalie, Diabetes mellitus, Hautverfärbung („Bronzediabetes“), Kardiomyopathie, Libidoverlust/Infertilität und Leberzirrhose bis hin zum hepatozellulären Karzinom. Häufiges und im Krankheitsverlauf schon früh auftretendes Leitsymptom der Erkrankung sind Arthralgien, die als Manifestation der Hämochromatose-Arthropathie (HCA) zu sehen sind. Typisch sind Arthrosen im Bereich der MCP-Gelenke, letztlich können aber alle Gelenke von degenerativen Veränderungen betroffen sein; auch die Chondrokalzinose (CPPD-Kristallarthropathie) mit akuten, anfallsartigen Arthritiden ist charakteristisch für die HCA. Die Gelenkbeteiligung korreliert nicht zwangsläufig mit dem Grad der Eisenüberladung und im Gegensatz zu den meisten anderen Manifestationen lassen sich die Beschwerden bzw. die klinischen Manifestationen am Bewegungssystem durch therapeutische Aderlässe nicht bessern, auch immunmodulierende Therapien bleiben häufig ohne Ansprechen, sodass letztlich die symptomatische Therapie im Vordergrund steht. Bei der Aderlasstherapie sollten zunächst alle 1–2 Wochen 400–500 ml Blut entfernt werden, Therapieziel sollten niedrignormale Serumferritinwerte sein (20–150 µg/l), bei Auftreten einer Anämie werden die Aderlässe pausiert. Diese Übersicht stellt die aktuellen klinischen, pathogenetischen, diagnostischen sowie therapeutischen Aspekte dieser Erkrankung dar.

Abstract

Hereditary haemochromatosis (HH) is the most common autosomal recessive disorder in white populations with a prevalence of 1:200–400 for homozygous patients. However, several longitudinal observations demonstrate that the penetrance is rather low. The classical and most common form (type 1 HH) is characterised by a C282Y mutation within the HFE gene on chromosome 6 leading to excessive iron absorption. Other, non-HFE gene mutations (HJV, HAMP, TfR2, ferroportin-1) have been described as well. There is a wide variety of symptoms and clinical manifestations such as general malaise, abdominal pain, hepatomegaly, diabetes mellitus, cardiomyopathy, infertility, discolouration of the skin, cirrhosis of the liver, and even hepatocellular carcinoma. Arthralgias as leading symptoms of arthropathy of haemochromatosis are commonly observed early in the course of the disease; in most cases, there is a characteristic osteoarthritis-like involvement of the finger (i. e. metacarpophalangeal) joints. Another articular manifestation is chondrocalcinosis, which leads to relapsing acute synovitis (i. e. CPPD synovitis). Since arthropathy often does not improve by iron depletion, symptomatic treatment of arthralgias remains the mainstay. Phlebotomy – removing 400–500 ml of blood every 1–2 weeks – should promptly be initiated upon diagnosis of iron overload; serum ferritin levels should be maintained within the range of 20–150 µg/l. This review summarises the relevant clinical and diagnostic, pathogenic as well as therapeutic aspects of hereditary haemochromatosis.

 
  • Literatur

  • 1 Gozzelino R, Arosio P. Iron Homeostasis in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2016; 17: 130
  • 2 Sivakumar M, Powell LW. Management of human factors engineering-associated hemochromatosis: A 2015 update. World J Hepatol 2016; 8: 395-400
  • 3 Pietrangelo A. Iron and the liver. Liver Int 2016; 36 (Suppl. 01) 116-123
  • 4 Ganz T, Nemeth E. Regulation of iron acquisition and iron distribution in mammals. Biochim Biophys Acta. 2006; 1763: 690-699
  • 5 Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV. et al Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54: 328-343
  • 6 Feder JN, Gnirke A, Thomas W. et al A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996; 13: 399-408
  • 7 Fleming RE, Sly WS. Mechanisms of iron accumulation in hereditary hemochromatosis. Annu Rev Physiol 2002; 64: 663-680
  • 8 Njajou OT, Vaessen N, Joosse M. et al A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nat Genet 2001; 28: 213-214
  • 9 Liu J, Pu C, Lang L. et al Molecular pathogenesis of hereditary hemochromatosis. Histol Histopathol 2016; 31: 833-840
  • 10 Wood MJ, Skoien R, Powell LW. The global burden of iron overload. Hepatol Int. 2009; 3: 434-444
  • 11 Sinigaglia L, Fargion S, Fracanzani AL. et al Bone and joint involvement in genetic hemochromatosis: role of cirrhosis and iron overload. J Rheumatol 1997; 24: 1809-1813
  • 12 Sahinbegovic E, Dallos T, Aigner E. et al Musculoskeletal disease burden of hereditary hemochromatosis. Arthritis Rheum. 2010; 62: 3792-3798
  • 13 Rollot F, Wechsler B, du Boutin le TH. et al Hemochromatosis and femoral head aseptic osteonecrosis: A nonfortuitous association?. J Rheumatol 2005; 32: 376-378
  • 14 Valenti L, Varenna M, Fracanzani AL. et al Association between iron overload and osteoporosis in patients with hereditary hemochromatosis. Osteoporos Int. 2009; 20: 549-555
  • 15 Dymock IW, Hamilton EBD, Laws JW. et al Arthropathy of haemochromatosis. Ann Rheum Dis 1970; 29: 469-476
  • 16 Schattenkirchner M, Fischbacher L, Giebner-Fischbacher U. et al Arthropathie bei idiopathischer Hämochromatose. Klin Woschr 1983; 61: 1199-1207
  • 17 Schumacher HR. Articular cartilage in the degenerative arthropathy of hemochromatosis. Arthritis Rheum. 1982; 25: 1460-1468
  • 18 van Vulpen LF, Roosendaal G, van Asbeck BS. et al The detrimental effects of iron on the joint: A comparison between haemochromatosis and haemophilia. J Clin Pathol. 2015; 68: 592-600
  • 19 McCarty DJ, Pepe PF, Solomon SD. Inhibition of human erythrocyte pyrophosphatase activity by calcium, cupric and ferron ions. Arthritis Rheum [Abstr] 1970; 13: 336
  • 20 Fitzcharles MA, Kirwan JR, Colvin BT. et al Sideroblastic anaemia with iron overload presenting as an arthropathy. Ann Rheum Dis 1982; 41: 97-99
  • 21 Husar-Memmer E, Stadlmayr A, Datz C. et al HFE-related hemochromatosis: an update for the rheumatologist. Curr Rheumatol Rep 2014; 16: 393
  • 22 Niederau C, Fischer R, Pürschel A. et al Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996; 110: 1107-1119
  • 23 http://www.bvdh.de/download/LL_ST/2006-3-Haemochromatose.pdf (Zugriff am 30.09.2016)
  • 24 Barton JC, Acton RT, Dawkins FW. et al Initial screening transferrin saturation values, serum ferritin concentrations, and HFE genotypes in whites and blacks in the Hemochromatosis and Iron Overload Screening Study. Genet Test. 2005; 9: 231-241
  • 25 Olynyk JK, Hagan SE, Cullen DJ. et al Evolution of untreated hereditary hemochromatosis in the Busselton population: A 17-year study. Mayo Clin Proc 2004; 79: 309-313
  • 26 Andersen RV, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M. et al Hemochromatosis mutations in the general population: Iron overload progression rate. Blood 2004; 103: 2914-2919
  • 27 Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC. et al Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008; 358: 221-230
  • 28 Badar S, Busti F, Ferrarini A. et al Identification of novel mutations in hemochromatosis genes by targeted next generation sequencing in Italian patients with unexplained iron overload. Am J Hematol. 2016; 91: 420-425
  • 29 Hamdi-Rozé H, Beaumont-Epinette MP, Ben Ali Z et al. Rare HFE variants are the most frequent cause of hemochromatosis in non-c282y homozygous patients with hemochromatosis. Am J Hematol. 2016 [Epub ahead of print]
  • 30 EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. European Association For The Study Of The Liver. J Hepatol. 2010; 53: 3-22
  • 31 Rogowski WH. The cost-effectiveness of screening for hereditary hemochromatosis in Germany: A remodeling study. Med Decis Making. 2009; 29: 224-238
  • 32 Timms AE, Sathananthan R, Bradbury L. et al Genetic testing for haemochromatosis in patients with chondrocalcinosis. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 745-747
  • 33 Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med. 2001; 344: 495-500
  • 34 Olynyk JK, O'Neill R, Britton RS. et al Determination of hepatic iron concentration in fresh and paraffin-embedded tissue: Diagnostic implications. Gastroenterology 1994; 106: 674-677
  • 35 Kim KH, Oh KY. et al Clinical applications of therapeutic phlebotomy. J Blood Med 2016; 7: 139-144
  • 36 Blanchette NL, Manz DH, Torti FM. et al Modulation of hepcidin to treat iron deregulation: Potential clinical applications. Expert Rev Hematol 2016; 9: 169-186
  • 37 Askari AD, Muir WA, Rosner IA. et al Arthritis of hemochromatosis. Clinical spectrum, relation to histocompatibility antigens, and effectiveness of early phlebotomy. Am J Med 1983; 75: 957-965
  • 38 Faraawi R, Harth M, Kertesz A. et al Arthritis in hemochromatosis. J Rheumatol 1983; 20: 448-452
  • 39 Richette P, Eymard C, Deberg M. et al Increase in type II collagen turnover after iron depletion in patients with hereditaryhaemochromatosis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 760-766
  • 40 Zhang W, Doherty M, Pascual E. et al EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part II: management. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 571-575
  • 41 Daoussis D, Antonopoulos I, Yiannopoulos G. et al ACTH as first line treatment for acute calcium pyrophosphate crystal arthritis in 14 hospitalized patients. Joint Bone Spine. 2014; 81: 98-100
  • 42 Pascart T, Richette P, Flipo RM. et al Treatment of nongout joint deposition diseases: An update. Arthritis 2014; 2014: 375202
  • 43 Crownover BK, Covey CJ. Hereditary hemochromatosis. Am Fam Physician 2013; 87: 183-190