Diphenhydramin als potentieller Platinsensitizer für das Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom hat die 8-häufigste Krebsmortalität unter Frauen. Für mehr als 70 % der Patientinnen erfolgt die Diagnose erst im fortgeschrittenen Stadium, was eine geringe 5-Jahres-Überlebensrate von nur 39 % verursacht. Die Standardtherapie besteht aus einer makroskopischen Komplettresektion gefolgt von einer Platin-/Paclitaxel-basierten Chemotherapie. Dabei ist die primäre Platinresistenz, welche bei 15-20 % der Patientinnen auftritt, eines der Hauptprobleme in der Therapie. Daher gibt es einen großen Bedarf an alternativen Therapiemöglichkeiten. Ein neuer Therapieansatz stellt die Resensitivierung platinresistenter Ovarialkarzinome dar. Dabei hebt der Platinsensitizer in Kombination mit Platin die Resistenz auf oder verringert diese. In dieser Studie wurde der bereits zugelassene anticholinerge und antiemetische Arzneistoff Diphenhydramin (DIPH) als potenzieller Kandidat für Platinsensitizer im Ovarialkarzinom untersucht.

Der Effekt von DIPH und den beiden methylierten Derivaten me-DIPH und me₂-DIPH in Kombination mit Cisplatin wurde auf der Ebene der Zellviabilität untersucht und Platinaddukte mit Hilfe von Immunfluoreszenzfärbung gemessen. Zur Identifikation möglicher Zielstrukturen von DIPH wurde mittels Chemoinformatik nach ähnlichen Molekülen und deren Interaktionsstellen gesucht und letztere näher in in-vitro Assays untersucht.

Insgesamt wurde in 6 von 18 Tumorzelllinien ein sensitivierender Effekt gefunden. Diese Sensitivierung geht mit einer gesteigerten Apoptoseinduktion einher. Unabhängig davon konnte in allen untersuchten Ovarialkarzinomzelllinien ein signifikanter Anstieg an Platinaddukten nach Behandlung mit DIPH und Cisplatin gezeigt werden. Mit der Hilfe von Chemoinformatik wurden die ABC Effluxpumpen MRP2, MRP3 und MRP5 als mögliche Interaktionsstellen von DIPH und seinen Derivaten identifiziert. Deren Transportkapazität wird besonders durch die methylierten DIPH-Derivate – me-DIPH und me₂-DIPH – gehemmt.

Somit wurde gezeigt, dass DIPH ein vielversprechender Platinsensitizer für das Ovarialkarzinom darstellen könnte.

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Article published online:
01 June 2021