Die Kallikrein-ähnliche Peptidase KLK7 als neue Zielstruktur zur Verbesserung der Immuntherapie im Ovarialkarzinom

Zielsetzung Voraussetzung für eine erfolgreiche Immuntherapie ist die Anwesenheit von Immunzellen im Tumormilieu. Diese werden v.a. von den CXCR3-Chemokinen CXCL9, CXCL10 und CXCL11 in das Tumorgewebe angelockt. Um die Kontrolle des Immunsystems umzugehen, sind Tumorzellen in der Lage, Proteasen zu bilden, die solche Chemokine durch Spaltung inaktivien. Ziel des vorliegenden Projekts war es, eine solche Rolle für die Kallikrein-ähnliche Peptidase 7 (KLK7) zu untersuchen.

Materialien und Methoden Quantifizierung der KLK7-mRNA-Expression in einem Ovarialkarzinomkollektiv und Korrelation mit den Überlebensdaten; in vitro-Untersuchung der Spaltung von CXCL9, CXCL10 und CXCL11 duch KLK7; funktionelle Konsequenz einer lentiviralen KLK7-Überexpression im syngenen ID8-Trp53(-/-)-Ovarialkarzinommausmodell.

Ergebnisse Eine hohe KLK7-mRNA-Expression im Ovarialkarzinomgewebe ist mit einem signifikant schlechteren progressionsfreien Überleben (HR: 1,75, 95 % KI: 1,07-2,84, p = 0,025) und einem grenzwertig signifikant schlechteren Gesamtüberleben (HR: 1,66, 95 % KI: 0,99-2,79, p = 0,055) assoziiert. KLK7 spaltet und inaktiviert die TIL-rekrutierenden Chemokine CXCL9, CXCL10, nicht jedoch CXCL11, mit hoher Affinität. Im immunkompetenten ID8-Ovarialkarzinommausmodell führte eine KLK7-Überexpression zu einer deutlich früheren Aszitesbildung und einem signifikant verschlechterten medianen Überleben der Versuchstiere.

Zusammenfassung Eine KLK7-Überexpression ist ein negativer prognostischer Marker im Ovarialkarzinom und führt funktionell zu einem beschleunigten Tumorwachstum auch im immunkompetenten Ovarialkarzinom-Mausmodell. Vor diesem Hintergrund legt die hochaffine Spaltung und Inaktivierung von TIL-rekrutierenden Chemokinen durch KLK7 nahe, dass eine KLK7-Überexpression ein neuer Immunescape-Mechanismus im Ovarialkarzinom sein könnte.

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Article published online:
07 October 2020