Der PARP-Inhibitor Olaparib induziert die tumor-suppressiven Chemokine CXCL9 und CX3CL1 im Ovarialkarzinom

Zielsetzung Die Therapie des Ovarialkarzinoms umfasst neben konventioneller Chemotherapie in Zukunft auch immuntherapeutische Optionen. Chemokine wie CXCL9 und CX3CL1 können durch die Ausbildung eines chemotaktischen Gradienten tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) in den Tumor dirigieren und somit zu einem immunreaktiveren Subtyp beitragen. Es wurde gezeigt, dass eine hohe CXCL9 Expression im high-grade serösen Ovarialkarzinom (HGSOC) mit einer Verdopplung des Gesamtüberlebens vergesellschaftet ist. Desweiteren können PARP-Inhibitoren wie Olaparib die Expression von Chemokinen über den STING-Signalweg steigern. Ziel der vorliegenden Studie ist es, ein mögliches Zusammenspiel von Olaparib und CXCL9/CX3CL1 zur Verbesserung der Immuninfiltration im Ovarialkarzinom zu untersuchen.

Material/Methoden Die CX3CL1-Expression im HGSOC wurde immunhistochemisch in 231 Patientinnen untersucht. ID8Trp53(-/-)-Ovarialkarzinomzellen wurden stabil mit CXCL9 bzw. CX3CL1 transduziert und intraperitoneal bzw. subkutan in C57Bl/6 Mäuse implantiert. Die CXCL9 bzw. CX3CL1-Ausschüttung aus humanen Ovarialkarzinomzellen (OV-MZ-6 und CAOV-3) wurde nach Inkubation mit Olaparib und IFN-γ im Zellüberstand mittels ELISA gemessen.

Ergebnisse Im getesteten HGSOC Kollektiv wiesen 19 % der Patientinnen keine Expression von CX3CL1 im Tumorgewebe auf, 57 % eine schwache und 24 % eine starke. Im syngenen ID8-Ovarialkarzinom-Modell führte eine CX3CL1-Überexpression zu einem signifikant längeren Überleben der Versuchstiere (medianes Überleben 175 vs. 136 Tage, p = 0,005); ebenso bei der CXCL9-Überexpression (medianes Überleben 60 vs. 50 Tage, p = 0,008). In den OVMZ-6 bzw. CAOV-3 Zellen konnte die IFN-γ-getriggerte CXCL9 und CX3CL1-Ausschüttung durch Olaparib verdoppelt werden.

Zusammenfassung Wir konnten den tumorsuppressiven Effekt von CXCL9 und CX3CL1 erstmals im Ovarialkarzinom und deren Induzierbarkeit durch PARP-Inhibition zeigen. Dies könnte ein neuer, potentieller Wirkmechanismus von PARP-Inhibitoren sein und zur Etablierung neuer prädiktiver Biomarker im Ovarialkarzinom beitragen.

Publication History

Article published online:
07 October 2020