Die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) ist eine neue Zielstruktur zur Verbesserung einer Olaparib-Therapie im Ovarialkarzinom

Zielsetzung Kürzlich konnte durch mehrere Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARPi) wie Olaparib nicht nur durch Störung der homologen Rekombination („synthetische Letalität“) wirken, sondern auch durch Ausschüttung von Chemokinen wie CXCL10 aus Tumorzellen. Diese Chemokine locken Lymphozyten in den Tumor, was entscheidend zur tumorsuppressiven PARPi-Wirkung beiträgt.

Die DPP4 spaltet und inaktiviert CXCL10. Eine Überexpression von DPP4 könnte daher eine Resistenz gegen PARPi vermitteln. Ziel des vorliegenden Projekts war es, die Expression und Funktion von DPP4 im Ovarialkarzinom erstmals zu untersuchen. Darüber hinaus sollte ihre Rolle bei der Vermittlung von PARPi-Resistenz geprüft werden.

Materialien und Methoden Die DPP4-Expression im Ovarialkarzinom wurde immunhistochemisch in 230 Patientinnen mit serösem high-grade Ovarialkarzinom (HGSOC) untersucht. Die Rolle von DPP4 wurde anschließend durch Einsatz des DPP4-Inhibitors Sitagliptin, auch in Kombination mit Olaparib, im syngenen ID8-Ovarialkarziommodell in C57Bl/6-Mäusen untersucht.

Ergebnisse 46 % der untersuchten Patientinnen wiesen eine DPP4-Expression im Tumorgewebe auf. Patientinnen mit starker DPP4-Expression (n = 13) zeigten ein schlechteres Gesamtüberleben (Median 16 vs. 44 Monate, p< 0,001). Im syngenen, BRCA-nicht mutierten ID8-Ovarialkarzinom-Mausmodell zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens zwischen Placebo-therapierten und Sitagliptin-behandelten Mäusen (p = 0,048). Olaparib hatte keinen signifikanten Effekt auf das Überleben. Die kombinierte Gabe von Sitagliptin und Olaparib jedoch führte zu einer synergistischen Verbesserung des Gesamtüberlebens (medianes Überleben 54 vs. 49 Tage, p = 0,006). Darüber hinaus konnte signifikant mehr CXCL10 im Aszites der Mäuse unter der Kombinationstherapie gemessen werden.

Zusammenfassung DPP4 wird in 46 % der HGSOC-Patientinnen exprimiert und korreliert signifikant mit einem verschlechterten Gesamtüberleben. Im immunkompetenten Mausmodell konnte eine DPP4-Inhibition mit dem Antidiabetikum Sitagliptin eine Olaparib-Resistenz durchbrechen.

Publication History

Article published online:
07 October 2020