Synthese von Aminobenzothiazolderivaten mit unterschiedlichen fluorhaltigen Piperidin- und Piperazin-Substituenten für die PET-Bildgebung des Adenosin-A _2A -Rezeptors

Ziel/Aim Eine Veränderung der A_2AR-Expression im menschlichen Gehirn ist häufig mit neurodegenerativen Erkrankungen verbunden. A_2AR-Konzentrationsänderungen auf molekularer Ebene können mit A_2AR-spezifischen Radioliganden potenziell visualisiert werden.(1) Im Rahmen dieses Projektes wurde eine Reihe von sieben fluorierten Aminobenzothiazolderivaten, die sich potenziell für PET-Diagnostik eignen, synthetisiert.

Methodik/Methods In einer konvergenten Synthesestrategie wurde zunächst 4-Methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-amin in einer sechsstufigen Syntheseroute hergestellt. Als weitere Bausteine wurden sechs Piperidinderivate und ein Piperazinderivat mit unterschiedlichen Resten in 4-Position mittels unabhängiger Syntheserouten synthetisiert. Die Kopplung der Fragmente über ein Phenylcarbamat-Intermediat ergab sieben A_2AR-Liganden mit Dissoziationskonstanten zwischen 3,6 und 39,7 nM. Für die Durchführung weiterer präklinischer Studien mit 4-(Fluormethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)piperidin-1-carboxamid wurde zunächst ein Radiomarkierungsvorläufer mit einer Mesylat-Abgangsgruppe an einer Hydroxymethylgruppe in 4-Stellung des Piperidinrings und einer POM-Schutzgruppe am Carboxamid-Stickstoff hergestellt. Die anschließende F-18-Radiomarkierung wurde in Gegenwart von [2.2.2]Kryptofix und K₂CO₃ durchgeführt, woran sich eine Entschützung des Carboxamids anschloss.

Ergebnisse/Results Das [F-18]-Fluormethyl-Derivat (K_i = 3,6 nM) wurde in einer radiochemischen Ausbeute von 32 ± 10 % (n = 3) hergestellt. Autoradiographische Studien an Rattengehirnschnitten zeigten eine selektive Bindung im Corpus striatum. In ersten in vivo Studien in Ratten konnte allerdings keine Anreicherung im Gehirn beobachtet werden.

Schlussfolgerungen/Conclusions Radiofluorierte Aminobenzothiazolderivate stellen prinzipiell vielversprechende Kandidaten für die Bildgebung des Adenosin-A_2A-Rezeptors dar. Zurzeit wird eine Radiomarkierungsstrategie für ein 4-Fluorethylpiperazin-Derivat (K_i = 10,2 nM) entwickelt, das aufgrund seiner potenziell höheren metabolischen Stabilität ebenfalls einen interessanten Kandidaten darstellt.

• Literatur/References:

• 1 van Waarde A. . et al., Med. Res. Rev. 2018; , 38 , 5-56.